痛風現代流行病學及其發病機制研究進展
2013-03-29 11:45
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來源：風濕病與關節炎
作者：網*
責任編輯：網絡
[導讀] 痛風是嘌呤代謝發生紊亂，尿酸的合成增多或（和）排出減少，并由遺傳因素與環境因素共同作用導致的慢性疾病。主要以高尿酸血癥、急性痛風性關節炎反復發作、痛風石沉積、慢性痛風性關節炎和關節畸形、腎實質性病變和尿酸石形成為特征。
痛風是嘌呤代謝發生紊亂，尿酸的合成增多或（和）排出減少，并由遺傳因素與環境因素共同作用導致的慢性疾病。主要以高尿酸血癥、急性痛風性關節炎反復發作、痛風石沉積、慢性痛風性關節炎和關節畸形、腎實質性病變和尿酸石形成為特征。
隨著人們生活方式的改變，痛風的患病率呈逐漸上升趨勢，已成為一種常見病、多發病。痛風常與其他代謝性疾病如高血壓、冠心病、糖尿病等疾病相伴發，給人類健康帶來嚴重危害。有研究顯示，高尿酸血癥是動脈粥樣硬化的危險因素，心腦血管病伴發高尿酸血癥患者的病死率增加。
目前，人們對痛風的研究有了不斷的進步與發展，從流行病學調查到分子基因等的研究，彰顯出人們對該疾病本質認識的把握與飛躍。現就近年來對痛風的流行病學調查及其發病機制的研究進展作一綜述。
1 現代流行病學研究進展
1.1痛風患病率
隨著社會的發展，飲食結構的改變，痛風的發病率呈現出不斷增加的趨勢。中國對痛風的研究源于20世紀50年代，1948年，陳悅書首次報告2例痛風。1958年以前的文獻中僅有25例報告。2004年山東沿海地區患病率為1.14%（近10年內增加了3倍）。**是痛風高發省份，18周歲以上的土著居民痛風的患病率為11.70%.
痛風在其他發展中國家也備受關注。一項有關非洲風濕性疾病的調查顯示，整個非洲痛風的患病率在增加。相對于發展中國家，痛風在發達國家的患病率也在日益增加，歐美地區痛風的發患者數占總人口的0.13%~0.37%,年發病率為0.20%0~0.35%.
1.2年齡與性別
英國一項調查表明，男性成年人的患病率為6.10%,女眭痛風的患病率卻只有1%,說明痛風是一種以男性患病為主的疾病。有關研究認為，平均發病年齡男性為46.89周歲（14-83周歲，血尿酸>420umol·L-1），女性為45.05周歲（21~80周歲，血尿酸>3600umol·L-1.2004年，中國的一項調查發現，高尿酸血癥和痛風的患病率都隨年齡的增加而增高，而女性高尿酸血癥和痛風的平均年齡分別比男性晚7.5周歲和8.5周歲。
1.3家族與遺傳
臨床研究發現，原發性痛風有明顯的家族聚集性，但是所占比例不同。Calabrese等分析了21例青年原發性痛風患者認為，原發性痛風是性染色體顯性遺傳，但是外顯不全。
羅彥玲等對154例原發性痛風患者的家族進行調查后認為，痛風可能是在多基因控制的背景下，有一個常染色體顯性基因發揮主要作用，性別對這個基因作用有明顯的影響。
Cheng等n印對21個**土著民族痛風家系共91例患者進行研究，對痛風的家族聚集現象、早期發病及臨床表現較嚴重等特點進行分析認為，有一個主基因在這個疾病中起作用。
Wang等對64個**土著民族痛風家系進行研究，在校正性別和年齡的差異后發現，在**土著居民的痛風病例中有主基因存在，并以共顯性模式傳遞。
1.4肥胖與飲酒
痛風的流行特點很自然地將人們的視線集中于飲食，相關的流行病學調查也備受關注。閻勝利等對山東沿海居民的流行病學調查資料顯示，痛風組BMI、腰臀比、收縮壓、舒張壓、TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇均明顯高于正常組。
有研究發現，在乙醇代謝過程中，嘌呤核苷酸降解，大量ATP迅速消耗，同時在乳酸作用下尿酸鹽經腎排泄受抑制，從而使血尿酸水平升高。因此，大量飲酒可增加痛風的發病危險。**的營養與健康調查表明，痛風患病率較高的人群的飲酒量明顯高于一般人群，飲酒是其重要危險因素。
1.5鉛、鐵與痛風
從古羅馬時代開始，人們就注意到鉛與痛風發病之間存在聯系，并將鉛中毒作為痛風的病因。2002年**發表的關于鉛暴露與尿酸排泄影響的研究認為，患有痛風的受試者與對照組相比較有較高的鉛負荷，而且尿酸清除率降低。用鉛螯合劑治療后，伴隨鉛負荷下降的尿酸清除率增加，因此，對痛風患者可以進行放血治療，以減少鐵在體內的蓄積，避免痛風的發生。
1.6高海拔與痛風
長期生活在高海拔地區的人群，容易伴發紅細胞增多癥、蛋白尿及高尿酸血癥。有研究顯示，在高原缺氧地區，痛風的患病率比較高，這是因為高山缺氧使紅細胞增多，導致內源性嘌呤產生過多，引起血尿酸水平升高。此外，缺氧使血中乳酸增多，抑制尿酸排泄和促使尿酸在組織中沉積。這表明地理環境確實可以影響痛風的發病率。
美國學者觀察了生活在秘魯海拔4300m的塞羅帕斯科人與位于海平面的利馬人的血細胞比容、血尿酸水平及相關因素，結果發現伴有紅細胞增多癥的患者，其血尿酸水平與血細胞比容呈顯著相關性，24h尿酸排泄及尿酸一肌酐比值在高海拔人群也明顯增加。
1.7種族與地域
高尿酸血癥與痛風的患病率因種族和地域的不同而存在差異。雖然痛風可見于世界各地，但是黑種人患病率高于白種人；亞洲的日本和中國**患病率上升較快，歐美地區的高尿酸血癥患病率為2%一18%.美國的一項橫斷面調查顯示，1990~1999年美國高尿酸血癥和痛風的患病率呈上升趨勢。
邵繼紅等對南京市20歲以上居民高尿酸血癥與痛風的流行情況調查結果顯示，高尿酸血癥患病率為13.30%,其中男性176%、女性9.30%,高于同期國內其他地區的調查結果。
余俊文等對佛山地區的調查顯示，高尿酸血癥患病率男性為22.60%,女性為11.60%.可見廣州和佛山地區高尿酸血癥的發病率在國內處于一個較高的水平。
南方和沿海經濟發達地區高尿酸血癥和痛風的發病率較高，可能與其生活水平高，經常食用海產品和高蛋白食品較多有關。這些均充分說明痛風的發生與地域環境有著極大的關聯。
2 發病機制研究進展
2.1尿酸的生成增多
尿酸排泄減少和（或）生成增加是原發性高尿酸血癥的主要病因。其中只有不到10%的患者是因尿酸生成增多所致，尿酸增多的主要原因是嘌呤代謝酶的缺陷。嘌呤代謝過程中關鍵酶的缺陷所導致的嘌呤利用障礙和（或）嘌呤氧化酶的活性增強是尿酸生成增加的主要原因。其中次黃嘌呤一鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HPRT）基因和5-磷酸-1-焦磷酸（PRPP）合成酶（PRS）基因一直是研究的熱點。
2.1.1次黃嘌呤一鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HPRT）
HPRT是嘌呤補救合成途徑的關鍵酶，HPRT基因突變導致其活性降低，使得鳥嘌呤向鳥嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸轉變減少，兩種嘌呤不能被再利用合成核苷酸或被清除而使終產物尿酸升高。Jinnah等研究了272例因HPRT基因突變而導致的高尿酸血癥者，得出HPRT基因序列中存在突變高發位點，基因型和表現型相關陛研究無法提供對某基因位點突變相應的臨床表型特征性預測。
2.1.2 5-磷酸-1-焦磷酸（PRPP）合成酶（PRS）
PRS活性過高時x染色體顯性遺傳病，導致了PRPP和嘌呤核苷酸生成過多，產生過多的次黃嘌呤核苷酸，從而間接導致尿酸升高。arcia-Pafia等研究表明，在第578位核苷酸發生A-T的替換，導致編碼氨基酸的改變，最終影響了PRS的功能，導致血尿酸增多。另外，有研究表明，N5,N10一亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的活性改變亦可以使尿酸增多。
近年來，通過代謝綜合征相關基因多態性研究發現，MTHFR基因C677T突變與高尿酸血癥相關。Zuo等對271例日本老年男性MTHFR基因型與生化指標包括血尿酸的相關性研究表明，血清尿酸水平高者r基因型檢出率顯著升高（P=0.038），提示MTHFR基因C677T可使血尿酸增高，是高尿酸血癥的獨立危險因素。
2.2尿酸的排泄減少
腎臟功能正常，但是尿酸排泄減少，該病因約占原發性高尿酸血癥和痛風的90%以上。尿酸排泄減少可能與多基因遺傳有關，具體的分子機制目前仍不清楚。腎臟對尿酸鹽的排泄主要包括4個過程：腎小球濾過、近曲腎小管重吸收、主動分泌和分泌后的重吸收。
近年來的研究發現，有一些尿酸鹽轉運蛋白參與了近曲腎小管對尿酸鹽的重吸收和主動分泌，其基因變異可能是高尿酸血癥的重要發病機制。目前已發現有4個尿酸鹽轉運蛋白通道參與了近曲腎小管對尿酸鹽的轉運。任何一個轉運蛋白基因表達或功能障礙都會引起尿酸排泄障礙。
2.2.1人尿酸鹽轉運子（HUAT）基因
IJpkowitz等研究表明，HUAT是一個至少有2個跨膜區、氨基端和梭基端都位于細胞內的完整跨膜蛋白，在細胞中起重要的轉運尿酸鹽的作用，主要將尿酸鹽通過近曲腎小管分泌入管腔。苗志敏等對11個家系中的28例患者和正常健康人20例HUAT全長編碼區進行了克隆測序，結果所有序列均與Genebank中的序列完全一致，未發現任何突變和多態，說明HUAT外顯子變異不是這些痛風家系成員的致病基因。
2.2.2人尿酸鹽陰離子交換器（hURATl）基因
hURATl能夠介導尿酸鹽轉運，并且位于近曲腎小管的管腔側，推測hURATl可能是從管腔吸收尿酸鹽進入細胞的通道，與尿酸鹽的重吸收關系密切。Kimiyoshi對32例無血緣關系的遺傳性腎性低尿酸血癥患者進行研究，結果發現30例患者存在SLC22A12基因突變，突變患者血尿酸水平顯著降低，Cua/Ccr顯著升高。
2.2.3人有機陰離子轉運子（hOATl）基因
hOATl主要表達于腎臟，hOATl蛋白為完整的跨膜蛋白，氨基端和羧基端都位于細胞質內，含12個跨膜區。hOATl在管周間隙攝取尿酸鹽人腎小管上皮細胞中起重要作用。hOATl基因突變可能與家族性青年性痛風性腎病有關。基因突變后編碼的蛋白質雖然在近曲小管細胞表達，但是卻不是轉運蛋白，沒有轉運尿酸的功能。
2.2.4人有機陰離子轉運子（bOAT3）基因
bOAT3與hOATl同屬OATs家族成員，表達于肝臟、腎臟、腦和眼組織。hOAT3在腎臟的表達存在性別和年齡的差異。Erdman等研究發現，hOAT3是一個有機陰離子，二羧酸鹽轉運子，可能參與腎臟尿酸鹽的轉運，但是目前還不清楚其具體作用機制。因其位于腎小管的基膜，推測可能參與管周細胞攝取尿酸鹽，從而有利于尿酸鹽的分泌，或與尿酸鹽的重吸收相關。
此外，有研究發現，葡萄糖耐量異常、2型糖尿病的血尿酸水平也升高，是因為高血糖常合并高血壓、高甘油三酯等，高血壓、高血糖易累及腎臟，使腎近曲小管排泄尿酸減少。高甘油三酯也可使血尿酸水平升高，具體機制不明，可能也與腎臟清除尿酸能力下降有關。
2.3易感基因
目前隨著分子生物學技術的發展，痛風的遺傳學特點已成為越來越多的學者關注的焦點。越來越多的研究表明，高尿酸血癥和痛風為常染色體多基因顯性遺傳病，可能存在導致疾病發生的易感基因或者致病基因。Shu-chuan等對**21個土著居民痛風家系進行全基因組掃描，通過使用分布在22個常染色體上的382個隨機多態性位點標記，證明4號染色體q25區makerD4S2623與痛風顯著相關。
Wang等通過相同的方法，將64個**土著居民痛風家系的易感基因定位于1號染色體的lql2區。李長貴等對14號家系所有成員（痛風患者6名，非痛風患者9名）抽提外周血基因組DNA,進行全基因組掃描和連鎖分析，初步明確致病基因所在的染色體區段，結果在微衛星引物D4S1572處獲得最大LOD值（=0.00時LOD=I.50），表明該痛風家系的致病基因與該位點連鎖，初步確定該家系痛風變異致病基因存在于人體第4號染色體4q25區域。
3小結
綜上所述，隨著經濟的發展、人們生活方式的改變，無論在發達國家抑或發展中國家，高尿酸血癥和痛風的患病率均在迅速上升。通過現代分子生物學研究，人們對痛風的流行病學、發病機制及其生理病理變化有了進一步的研究，對其病因學、遺傳流行病學、分子遺傳學等方面的研究方興未艾。
隨著科技的進步，應用分子生物學技術和數理統計學方法，從分子水平到群體水平對痛風的發病機制和流行病學特點做進一步闡明，這必將是研究的新的切入點，亦為研究的重點，從而為其防止提供科學依據，以便更早地控制疾病的發生與發展，降低其發病率，延緩疾病進展。
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