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    近年來，涉及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的各類研究層見疊出，證據亦越來越多。各類指南推薦的TKI治療范圍涵蓋了晚期NSCLC的二、三線治療，一線治療甚至維持治療，由此推斷極大比例的晚期NSCLC患者在其治療過程中的某個階段必然會接受EGFR-TKI治療。當然，個指南也明確指出，接受EGFR-TKI治療的患者在治療前需做EGFR基因檢測，EGFR陽性患者才能從中受益，并且不同的突變類型對EGFR-TKI的敏感度也有所差異。

    作為患者，在確定EGFR陽性的情況下應當如何選擇EGFR抑制劑藥物呢？他們之間有何區別？醫生為何推薦我用其中的一種？筆者是藥物研發人員，在這里對常見的特羅凱（厄洛替尼）、易瑞沙（吉非替尼）、凱美納（埃克替尼）做個簡單的比較和分析。

    一、藥物化學結構

    三藥均有相同的喹唑啉母環，埃克替尼與厄洛替尼的差別僅在側鏈的開環與閉環，上市最早的是易瑞沙，其次是特羅凱和凱美納。如下圖所示：
 

    二、藥代動力學

    血藥濃度與藥效的關系呈線性相關，隨著血藥濃度增加，藥效也逐漸增強。達到同樣血藥濃度厄洛替尼劑量為150mg,埃克替尼為375mg,吉非替尼為1000mg .

    厄洛替尼半衰期是埃克替尼的6倍，每天僅需服藥一次，埃克替尼每天需服用三次。推薦劑量下，厄洛替尼治療濃度是吉非替尼的4倍，并優于埃克替尼，谷底濃度也最高。埃克替尼峰谷濃度波動大，血藥濃度不穩定。

    厄洛替尼較吉非替尼生物利用度高（F值）。時量曲線下面積（AUC）是表示藥物吸收入血液循環量的最好指標。厄洛替尼的AUC是吉非替尼的5倍。

    厄洛替尼在每日口服150mg時有最高血漿濃度，而150mg厄洛替尼與700mg吉非替尼有相同藥物動力學。

    IC50值可以用來衡量藥物誘導凋亡的能力，即誘導能力越強，該數值越低。厄洛替尼IC50值最低，誘導能力最強，療效作用更好。如下圖所示：
 

    三、臨床療效

    從臨床研究的數量上來看，上市較早的厄洛替尼和吉非替尼一線，二線，維持等研究多，而上市較晚的埃克替尼僅有二線ICOGEN研究。如下圖所示：
 

    厄洛替尼臨床實驗數量是吉非替尼2倍，結論相對更全面可靠。在一線治療晚期NSCLC患者上，厄洛替尼較吉非替尼有一定優勢。埃克替尼目前在此方面并無相關一線研究。

    在**晚期非小細胞肺癌易瑞沙和特羅凱的比較的多中心逆溯型研究中， 1122個患者入組，其中厄洛替尼組407人，吉非替尼組715人。該研究表明，厄洛替尼組生存優于吉非替尼組。厄洛替尼組和吉非替尼組的疾病控制率分別是65.8% 和58.9%（P=0.025）；厄洛替尼組和吉非替尼組的中位無進展生存期分別是4.6月和3.6月（P=0.027）；厄洛替尼組和吉非替尼組的中位總生存期分別是10.7月和9.6月（P=0.013）。

    在埃克替尼vs吉非替尼III期臨床雙盲對照試驗（ICOGEN試驗）中，埃克替尼與吉非替尼療效相似，埃克替尼在PFS、ORR、OS及不良反應上均優于吉非替尼。如下圖所示：
 

    四、不良反應及價格

    三藥的不良反應類似，包括皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振、皮膚潰爛、肝功能異常、出血、呼吸困難、間質性肺炎等，不良反應嚴重程度從高到低依次為特羅凱、易瑞沙、凱美納。

    從每月服用費用比較，從高到低依次為特羅凱（每月費用約2萬）、易瑞沙（每月費用約1.6萬）、凱美納（每月費用約1.2萬）。

    五、總結及思考

    平均9個月左右，EGFR-TKI治療即會出現耐藥跡象，患者耐藥后疾病往往迅速進展。因此，EGFR-TKI耐藥是一個非常棘手的，也迫切需要解決的臨床問題。

    隨著研究的深入，EGFR-TKI耐藥的分子機制逐漸清晰，越來越多的針對腫瘤耐藥機制或作用于其他相關信號通路的靶向藥物逐漸進入臨床。

    被稱為EGFR-TKI第一耐藥機制的T790M突變耐藥研究甚多，2014年的ASCO會議也發表了針對T790M突變耐藥藥物AZD9291、CO-1686的研究成果，這些藥物預計在2016年可以上市。

    另一種耐藥機制就是C-Met,目前關于C-Met抑制劑的I期臨床研究已經啟動，療效明確，在未來的II期臨床中，將特異選擇C-Met擴增或者高度表達的患者，預期C-Met抑制劑的有效率會達到40%以上。

    此外，KRAS突變耐藥也引起關注。KRAS是EGFR通路下游的效應因子，突變型KRAS基因編碼異常的蛋白會促進腫瘤細胞的生長和擴散，且不受上游EGFR信號影響。目前關于KRAS抑制劑藥物安卓健（Antroquinonol）的II期臨床研究也正在進行中，安卓健作為全球針對RAS基因唯一在研靶向藥物，該試驗吸引了全球醫學界的關注，預計2015年年底可發表研究成果。