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    無癥狀性多發性骨髓瘤，也稱為冒煙型多發性骨髓瘤，與意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）相似，后者被認為是多發性骨髓瘤發展過程中的早期階段，而冒煙型多發性骨髓瘤則是處于MGUS和多發性骨髓瘤之間的階段。

    MGUS每年進展為有癥狀多發性骨髓瘤的發生率約為1%,而冒煙型多發性骨髓瘤進展為多發性骨髓瘤的概率逐年降低，診斷后最初5年內為10%,第2個5年內降至3%,而在隨后10年內降至1%.隨著多發性骨髓瘤研究的進展，目前對冒煙型多發性骨髓瘤的認識更加深入。

    一、標準

    2003年國際骨髓瘤工作組（IMWG）首次統一了冒煙型多發性骨髓瘤的診斷標準，定義為血清單克隆M蛋白≥30和（或）骨髓單克隆漿細胞比例≥10%,無貧血、骨病變、高鈣血癥、腎功能受損等終末器官損害。

    最近Rajkumar等提出，冒煙型多發性骨髓瘤診斷標準中骨髓單克隆漿細胞比例應強調上限值60%,因為漿細胞比例大于60%的患者，臨床上多在2年內進展為多發性骨髓瘤，因此在診斷時應該定義為多發性骨髓瘤，且需要立即治療。

    臨床上診斷冒煙型多發性骨髓瘤和多發性骨髓瘤，主要區別在于終末器官的損害，其診斷標準依賴于所采用檢測方法的特異性和敏感性。鑒于檢測技術的快速發展，對于終末器官損害的定義，可能會在未來幾年內發生改變，這將對臨床上多發性骨髓瘤前期病變的診斷及治療產生直接影口向。

    二、治療進展

    既往認為冒煙型多發性骨髓瘤僅需隨訪觀察。而隨著多發性骨髓瘤治療藥物的研究進展，在權衡藥物毒副反應及療效的同日寸，不少研究者開始試圖探索并進行冒煙型多發性骨髓瘤早期治療，以期延緩疾病進展時間。

    早在20世紀，已有研究者比較了在冒煙型多發性骨髓瘤診斷當時及疾病進展日寸分別給予馬法蘭聯合**治療的效率，遺憾的是，兩組患者的治療反應、生存期及疾病進展日寸間無明顯。

    此后，沙力度胺亦被用于冒煙型多發性骨髓瘤的治療。Rajkumar等對16例冒煙型多發性骨髓瘤患者給予沙力度胺單藥治療，其中6例患者獲得部分緩解（PR），5例患者達到微小緩解（MR）。

    另外兩項Ⅱ期臨床試驗將沙力度胺單藥用于治療29例和28例冒煙型多發性骨髓瘤患者，沙力度胺起始劑量為200mg/d,之后根據患者的耐受情況逐漸加量，直至最大劑量600——800mg/d,結果顯示30%以上的患者達到PR,但并不能延緩疾病進展，而且副作用明顯，包括深靜脈血栓形成、神經毒性和消化道癥狀等。

    另外，也有研究者將白細胞介素（IL）-1受體拮抗劑Anakinra、姜黃素、特異性COX-2抑制劑Celecoxib、m-3脂肪酸、綠茶提取物等用于冒煙型多發性骨髓瘤的治療隨著雙膦酸鹽的臨床應用及其預防骨病變相關事件及抗腫瘤的雙重作用，研究者開始探究其在冒煙型多發性骨髓瘤中的作用，一項帕米膦酸治療早期多發性骨髓瘤患者的臨床試驗證實其可有效降低骨病變相關事件，但對疾病進展時間（TTP）無影響。

    之后一項研究唑來膦酸單藥治療smm的Ⅲ期臨床試驗得到了同樣的結果。鑒于雙膦酸鹽單藥治療冒煙型多發性骨髓瘤的局限性，于是研究者開始著眼于聯合用藥，以期進一步獲得更好的療效。Barl0gle等[12]聯合沙力度胺及帕米膦酸用于治療冒煙型多發性骨髓瘤患者。

    最新Whag等報道與單用唑來膦酸相比，沙力度胺聯合唑來膦酸可有效降低冒煙型多發性骨髓瘤患者進展為多發性骨髓瘤的時間。雖然上述研究結果一定程度上反映了早期治療的有效性，但受樣本量少等諸多因素的限制，結果仍需要通過多中心、大樣本、隨機對照的臨床試驗進一步證實。

    三、危險分層模型

    上述研究并沒有在人組冒煙型多發性骨髓瘤患者中區分高危、低危患者，對于低危患者，很大一部分患者可能不會發展成多發性骨髓瘤，若對他們進行預防性化療非但無益反而有害健康，而對于冒煙型多發性骨髓瘤患者中具潛在疾病進展的高風險患者，則推薦立即給予治療來延緩疾病的進展。

    于是不少學者提出了一系列冒煙型多發性骨髓瘤的預后指標，用于評估冒煙型多發性骨髓瘤進展為癥狀性多發性骨髓瘤的風險，以期識別其中的高危冒煙型多發性骨髓瘤患者。

    目前用于評估冒煙型多發性骨髓瘤疾病進展風險的危險分層體系主要包括美國MayoClinic危險分層模型和西班牙PETHEMA危險分層模型。MayoClinic模型評估指標主要包括：（1）M蛋白濃度≥30g/L;（2）血清游離輕鏈（SFLC）比值<1/8或者>8;（3）骨髓槳細胞≥10%.

    5年隨訪結果顯示具上述1項、2項和‘項危險因素的冒煙型多發性骨髓瘤患者，其平均進展為多發性骨髓瘤的風險分別為25%、51%和76%.

    西班牙PETHEMA危險分層不良因素包括：（1）異常槳細胞數與骨髓槳細胞總數比值≥95%;（2）免疫麻痹，即1——2種正常的免疫球蛋白低于正常下限。

    無上述2項危險因素、具上述1項或者2項的患者，其5年內疾病進展風險分別為4%、46%和72%.臨床危險分層模型的提出為冒煙型多發性骨髓瘤診療提供了良好的指導作用。

    但研究者對上述2個模型的一致性進行驗證后發現，兩者差異具統計學意義，即對同一患者危險分層的評價存在不同的結果。

    因此，尚需要更完善的模型來評估冒煙型多發性骨髓瘤個體化危險分層體系。也有研究者對上述指標進一步探索更新，認為骨髓槳細胞比例≥60%,SFLC比值≥100,正電子發射計算機體層成像CT（PET-CT）或MRI發現有骨病變或髓外浸潤是冒煙型多發性骨髓瘤進展為多發性骨髓瘤的主要預測指標，這部分患者需要立即治療。

    此外，研究者試圖通過分子及免疫表型標志、遺傳學異常等新的指標來預測冒煙型多發性骨髓瘤向多發性骨髓瘤進展的風險。Pawa等發現槳細胞CDffl高度表達可作為冒煙型多發性骨髓瘤的不良預后因子。Rajkumar等發

    現存在t（4;14）異常的冒煙型多發性骨髓瘤患者，其TTP和總生存（OS）均明顯短于t（11;14）異常患者。Bianchi等提出外周血高槳細胞水平（>5x10^6/L或>5%,即每100個外周血單個核細胞中的比例）的冒煙型多發性骨髓瘤患者在診斷最初2年內進展為多發性骨髓瘤的風險明顯升高。

    也有研究者試圖利用基因表達探針模型來區分高、低危冒煙型多發性骨髓瘤患者，但已有關于多發性骨髓瘤危險分層的基因表達結果并不理想。

    綜上，當前冒煙型多發性骨髓瘤危險分層體系主要基于異常槳細胞免疫表型、槳細胞比例、M蛋白水平、sFLC比值、單克隆蛋白的類型（IgA型易進展）、異常的MRI檢查結果、骨髓累及程度和未累及的免疫球蛋白水平下降等。

    四、高危冒煙型多發性骨髓瘤患者治療進展

    一系列危險因素的提出，有助于識別冒煙型多發性骨髓瘤高危患者并適時進行治療。而隨著高危冒煙型多發性骨髓瘤患者概念的提出，針對這部分患者的治療研究也拉開了序幕。

    Rajkumar正在進行一項PETHEMAⅢ期臨床試驗，觀察來那度胺聯合**治療高危冒煙型多發性骨髓瘤患者的療效，已有中位32個月的隨訪數據顯，與對照組，那胺合塞米松治組患者的TTP和OS明顯延長，且可耐受，但由于該試驗是聯合應用，無**確區分2種藥物各自對治療的貢獻。

    美國東部腫瘤協作組（ECOG）/美國西南腫瘤協作組（SWOG）正啟動一項來那度胺單藥治療冒煙型多發性骨髓瘤患者的研究。此外，眾多治療高危冒煙型多發性骨髓瘤患者的臨床試驗正在進行中，包括針對單克隆抗體的藥物如IPH2101[抗殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR），NCT01222286和NCT01248455]、BHQ880（抗DKK1,NCT01302886）、Elotuzumab（抗CS1,NCT01441973）、Slituximab（抗IL-6,NCT01219010和NCT01484275），以及蛋白酶體抑制劑硼替佐米（NCT00983346）和新一代蛋白酶體抑制劑Carfiizomib（NCT01572480）、MLN9708（NCT01660997）等的應用。

    而新近如自然殺傷T細胞對冒煙型多發性骨髓瘤的作用等研究[6]為冒煙型多發性骨髓瘤治療開拓了新的領域，相信在高危冒煙型多發性骨髓瘤患者的治療上會有新的突破。

    五、爭議與思考

    近年來的臨床研究正在挑戰對于冒煙型多發性骨髓瘤等待和觀察的傳統觀點。冒煙型多發性骨髓瘤中約50%的患者在診斷5年內并不出現終末器官損害，而其中約30%的患者在10年內仍然保持無癥狀狀態。冒煙型多發性骨髓瘤是否應早期治療仍存在爭議。

    不推薦冒煙型多發性骨髓瘤患者常規給予化療，主要是考慮到藥物的毒副反應及患者的耐受性。目前指南推薦冒煙型多發性骨髓瘤的標準治療仍是密切隨訪觀察，直到出現疾病進展。最近更新的2013版梅奧mSMART指南提出了冒煙型多發性骨髓瘤開始治療的指征：骨髓槳細胞比例大于60%;顯著異常sFLC比值；PET-CT或者MRI檢查發現骨病變或者髓外侵犯。

    高危冒煙型多發性骨髓瘤患者需要及時治療，但是，目前臨床上應用的危險分層模型具有明顯的不一致性，如何精確地在冒煙型多發性骨髓瘤患者診斷時篩選出今后將進展為有癥狀多發性骨髓瘤的這部分患者，仍是目前存在的最大難題之一。

    可見如果能夠建立準確地識別高危冒煙型多發性骨髓瘤患者的危險分層體系，將是冒煙型多發性骨髓瘤治療的重大突破。另一個存在爭議的問題，是如何進行治療終點的選擇。

    目前大部分研究均從療效反應、療效持續時間、TTP、無進展生存期、藥物毒副作用等來評估不同藥物治療冒煙型多發性骨髓瘤的效果，而從患者的OS方面著眼較少，因此我們還需要考慮到藥物治療在延長患者OS中的重要作用，提高患者生存質量。

    綜上，冒煙型多發性骨髓瘤患者診斷時即需進行治療還是暫緩治療？臨床上對高危患者進行治療，而對低危患者隨訪觀察？

    目前仍缺乏相應多中心隨機對照臨床試驗的數據來驗證這些問題，藥物長期使用的毒副作用仍是制約治療的關鍵，而更完善、更準確評估冒煙型多發性骨髓瘤患者個體化危險分層體系的建立將為冒煙型多發性骨髓瘤的治療提供新的思路，新藥的臨床試驗正在進行中，也為未來冒煙型多發性骨髓瘤的治療提供了更多的理論依據。