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　　2013年1月8日，《自然評論：胃腸病學與肝臟病學》雜志 （Nat Rev Gastroenterol Hepatol）在線刊出了一篇年度綜述[Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Jan 8]，文章作者德國漢諾威醫學院海納·梅德維爾（Heiner Wedemeyer）教授對丙型肝炎（簡稱丙肝）無干擾素療法的研究現狀和未來發展方向進行了梳理和總結，并亮明個人觀點——是時候準備和干擾素（IFN）說再見了！

　　自從2011年首個丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑獲得批準上市以來，目前丙肝的治療標準正處于轉型期。在未來的3年里，多數西方國家的絕大多數丙肝患者，將很可能接受完全不同的藥物治療。

　　丙肝治療領域的熱議話題

　　丙肝治療領域正在快速進展中。今年，丙肝患者的治療將面臨挑戰。

　　目前人們熱議的幾個話題包括：哪些患者應該接受現有化合物的治療？哪些患者可以等待無IFN療法？我們什么時候可以期待這些無IFN療法？這些新藥何時具有良好的療效和耐受性？無IFN療法的成本怎樣？還有可提高目前所用藥物療效的備選療法嗎？20多年來，IFN-α已成為慢性丙肝抗病毒治療的基礎，根據HCV基因型、肝病所處階段以及宿主的基因學，IFN-α已使患者的持續病毒學應答（SVR）率達到30%~90%。

　　然而，含IFN療法與廣泛的不良事件相關。因此，僅有少數HCV感染者接受了IFN-α治療。

　　與大多數其他持續性病毒感染不同，治愈丙肝是可能的。

　　HCV具有純粹的胞質細胞周期，而且在沒有耐藥的情況下，強效抑制病毒復制可以治愈HCV感染細胞。因此，提高丙肝療效的一個顯而易見的方法是——聯用新型直接抗病毒藥物（DAA，這些藥物可以靶向作用于HCV生命周期的不同階段）。

　　2012年無IFN療法研究進展

　　第一項證實無IFN DAA聯合療法療效的概念驗證研究[N Engl J Med 2012 Jan 19;366(3):216-24 ]，于2012年1月發表在《新英格蘭醫學雜志》上。研究中的化合物是HCV非結構性蛋白5A抑制劑daclatasvir以及HCV非結構性蛋白3蛋白酶抑制劑 asunaprevir。該研究將患者隨機分為daclatasvir+asunaprevir聯合聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）-α2a+利巴韋林（RBV）四聯治療組，以及無IFN和RBV的daclatasvir+ asunaprevir雙藥治療組。結果顯示，對既往以IFN-α為基礎抗病毒治療無應答的HCV基因1a或1b型感染者，在接受24周四聯治療后，10例患者全部獲得丙肝治愈。鑒于無應答患者接受經典三聯療法（Peg-IFN-α2a+RBV+特拉潑維或博賽潑維）治療的治愈率低，該研究發現引人注目；而daclatasvir+asunaprevir的無IFN雙藥療法，可使所有11例患者的HCV RNA水平快速下降，并有4例患者出現SVR，2例基因1b型患者的HCV得以清除。

　　另外，日本一項研究[Hepatology 2012 Mar;55(3):742-8]顯示，所有10例對此前Peg-IFN-α2a+RBV治療無應答基因1b型患者，在daclatasvir+asunaprevir治療后均實現了SVR。

　　無IFN的DAA聯合療法

　　過去12個月的研究數據強調，單純聯用不同類別的DAA還不夠，但在預防止療失敗方面，藥物的抗病毒效力強弱以及是否能夠抵抗耐藥是關鍵因素。

　　重要進展

　　◇ 2012年，研究首次報告了無IFN療法治愈慢性丙肝的病例，盡管某些無IFN療法并未獲得成功。

　　◇ 在可以應用無IFN治療方案以前，臨床醫師必須考慮當前療法的不良事件和成本-效益問題，并且須通過調整IFN方案來提高SVR率。

　　無IFN DAA聯用方案的局限性

　　德國學者左澤姆（Zeuzem）等進行的研究顯示，蛋白酶抑制劑GS-9256聯用非核苷（酸）類似物聚合酶抑制劑tegobuvir，在治療的最初48小時即可使HCV RNA水平顯著下降；但7天后，多數患者出現病毒反跳；28天時，15例患者中僅1例可維持病毒學抑制，而在8例基因1a型患者中有7例出現了雙重耐藥。

　　然而，在此基礎上加用RBV延緩了病毒學失敗，但4周后仍僅有5例患者（共13例）的HCV RNA水平＜25 IU/ml。相比之下，GS-9256+tegobuvir聯合Peg-IFN-α2a+RBV的四聯療法，在所有接受治療的4例患者中均獲得了成功。

　　我們可以從上述研究中得出以下重要結論：① 兩種DAA聯用的耐藥率相當高，而且抗病毒效力有限，因此不建議使用，并且在開始治療的幾天內即可對兩種藥物產生耐藥；② 在采用所有慢性丙肝無IFN的口服治療方案時（至少在使用抗病毒效力較弱的DAA時），RBV仍具有重要作用；③ 兩種DAA+Peg-IFN-α+RBV的療效更高，而且可能是某些難治性丙肝患者的治療選擇。

　　在無IFN療法變為現實以前，我們必須使用當前的標準療法——Peg-IFN-α+RBV+蛋白酶抑制劑。目前，治療慢性丙肝的一個關鍵問題是，是否所有的患者都需要蛋白酶抑制劑治療，或者Peg-IFN-α+RBV在某個患者亞組中的治療是否仍然充分；但提高“老”標準療法的療效很重要，這或可減少患者對蛋白酶抑制劑的需求。

　　雷洛昔芬或可增加應答率

　　日本研究者發現，雷洛昔芬（一種選擇性雌激素受體調節劑）可以增加絕經后丙肝患者對標準Peg-IFN-α+RBV療法的應答率，并可以降低復發率。

　　研究者推測，雷洛昔芬或許可在HCV生命周期的多個階段抑制感染。

　　然而，仍需要在其他人群以及在三聯治療的基礎上，對雷洛昔芬進行安慰劑對照試驗，以進一步證實上述結果。

　　現存問題與無IFN療法展望

　　一個極其重要的待解問題是，特拉潑維或博賽潑維（價格非常昂貴）療法的成本-效益問題。

　　有研究證據支持采用節約成本的治療方案，即蛋白酶抑制劑療法僅限用于可能獲得最大益處的丙肝患者。

　　在2012年4月召開的歐洲肝臟研究學會（EASL）年會、11月舉辦的美國肝病研究學會（AASLD）年會上，已公布了大量有關無IFN治療的研究新數據。若干項研究證實，無IFN療法可能治愈丙肝，甚至在有肝硬化或感染基因1a型或其他基因型的HCV患者中亦如此。重要的是，人們可以借此期待較高的病毒學應答率。

　　到2014年末，可能有3種以上不同類別的DAA聯用方案（聯用或不聯用RBV）上市，考慮到至少有30～40種不同的新型化合物目前正在接受臨床試驗，因此2014年不會是丙肝療法研究的結束。是時候準備和IFN說再見了！