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骨質疏松癥遺傳學研究-分子與統計遺傳研究室

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骨質疏松癥遺傳學研究
譚麗君
分子與統計遺傳研究室
2009.5.22
骨質疏松癥
骨骼過脆能導致低創傷性骨折 
內在骨骼因素:低骨量，不利的皮質骨幾何學參數, 較小的骨大小，不利的松質骨結構以及緩慢或無效的骨組織微損傷修復。
外在因素: 摔倒傾向。
骨量的測量
骨密度的決定因素
環境因素約占15-45%（環境因素及其之間的相互作用）（吸煙、營養、鍛煉、疾病、藥物治療、飲酒量等）；
遺傳因素約占55-85%（基因及上位效應）；
基因x環境相互作用~%？
遺傳率
分離分析
無主基因(Guegen et al., 1995)；
有主基因(Livshits et al., 1996; 1999; 2002; Cardon et al., 2000; Deng et al., 2002; Liu et al., 2003a, b)。
骨質疏松癥的分子遺傳學研究目標
鑒定骨質疏松性骨折（OF）的風險基因
—發展有效的分子遺傳標記用于診斷、預防、早期干預和個體化治療
—開展已鑒定基因突變的分子與細胞功能研究以加快藥物開發和療效研究
研究策略
隨機樣本關聯研究
家系連鎖研究
同胞對連鎖研究
與骨表型關聯的候選基因（1）
與骨表型關聯的候選基因 (2)
維生素D受體（VDR）基因 (12q12-14)
維生素D（VD）調節腸鈣吸收、破骨細胞和成骨細胞的活性及PTH的產量。
VDR調節1,25(OH)2D3的生物學作用。
VDR基因的突變導致遺傳性的維生素D耐受性佝僂病。
敲除VDR基因的小鼠出現低骨量、低血鈣和甲旁亢癥狀。
Morrison et al. (1994)：Bsm I位點多態性與BMD有顯著性關聯。
元分析（ Meta-**yses ）：BMD與VDR基因相關聯(Cooper et al., 1996; Gong et al., 1999)。
雌激素 受體（ER-）基因(6q25)
ER-調節雌激素的生理學效應。
ER-在人體的成骨細胞與破骨細胞中均有表達。
ER-基因無義突變造成的雌激素耐受導致嚴重的骨質疏松癥(Smith et al. 1994)。
Sano et al. (1995)：日本婦女中TA重復多態性與BMD存在關聯。
元分析：Xba I位點多態性與BMD和OF均存在關聯(Ioannidis et al., 2002)。
COLIA1 基因 (17q21-q22)
COLIA1基因編碼骨基質蛋白中最多的細胞外蛋白，Ⅰ型膠原蛋白α1(I)蛋白鏈。 
COLIA1 編碼區變異導致成骨不全癥。
COLIA1基因敲除鼠骨量減少，骨折風險性升高。 
Grant et al. (1996)闡述Sp1結合基序中 G→T多態性與BMD和OF有關； 
元分析：Sp1 多態性與BMD和OF有關(Mann et al., 2001; Efstathiadou et al., 2001)；
Sp1多態性可能是功能變異位點 (Mann et al., 2001)。 
相互作用研究
ER-α和VDR基因與骨密度分析(Willings et al., 1998)； 
VDR和COL1a1基因與骨質疏松性骨折 (Uitterlinden et al. 2001); 
VDR基因和Ca2+攝入引起骨密度改變(Ferrari et al., 1995; Krall et al., 1995; Kiel et al., 1997); 
ER-α和VDR基因在雌激素替代療法中引起骨密度改變(Deng et al., 1998). 

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