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    一個多世紀前，英國外科醫師Stephen Paget提出著名的Paget學說，即“種子土壤學說”：“種子”（腫瘤細胞）的生長，需要合適的“土壤”(腫瘤微環境)。而惡性腫瘤的“種子”是否反過來影響其生長的“土壤”，形成促進腫瘤轉移的惡性循環？最近中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤中心宋爾衛教授團隊的最新研究成果解答了這一問題。該項研究于2014年5月13日在國際腫瘤學頂級雜志Cancer cell （2014，25（5））正式發表。

    乳腺癌是全世界和我國女性發病率最高的惡性腫瘤，全球范圍內平均每3分鐘有一名女性被診斷乳腺癌，而我國女性乳腺癌發病率也正以每年3%—4%的增長率急劇上升，遠高于世界平均增長速度。中國人口協會2010年發布的《中國乳腺疾病調查報告》顯示，2003-2009年的7年間，我國城市乳腺癌患者死亡率增長了38.91%；國家癌癥中心和衛計委疾病預防控制局公布的2009年乳腺癌發病數據顯示：我國腫瘤登記地區乳腺癌發病率居女性惡性腫瘤首位。乳腺癌已成為當今危害女性健康的第一“***”。

    腫瘤遠處轉移是導致乳腺癌死亡的主要原因。雖然乳腺癌治療目前已有長足進步，但腫瘤轉移無疑對患者是一場致命的災難。上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是乳腺癌細胞轉移的關鍵步驟。腫瘤相關巨噬細胞是腫瘤微環境中數目最多的炎癥細胞，對腫瘤轉移有重要的調控作用。研究發現發生EMT的腫瘤細胞和腫瘤相關巨噬細胞都分布在腫瘤侵襲的前沿，提示兩者具有相互作用。但因為腫瘤微環境在體研究中的困難，該猜想一直停留在假說水平。

    宋爾衛教授課題組通過乳腺癌細胞株和人原代巨噬細胞共培養模型，首次揭示發生了EMT的乳腺癌細胞比未發生EMT的乳腺癌細胞更具有激活巨噬細胞的優勢；炎癥因子芯片檢查發現，發生EMT的乳腺癌細胞通過分泌細胞因子GM-CSF，以及大量代謝產物乳酸，共同激活巨噬細胞；而巨噬細胞又可分泌趨化因子CCL18誘導乳腺癌細胞發生EMT和分泌細胞因子GM-CSF，從而形成惡性循環環路。

    人巨噬細胞和鼠巨噬細胞差異很大，人腫瘤相關巨噬細胞分泌的許多細胞因子都沒有鼠的同源蛋白，這成為利用動物模型研究腫瘤微環境的瓶頸。宋爾衛課題組通過把人造血干細胞移植到經放療處理的免疫缺陷小鼠，隨后在鼠脂肪墊注射人腫瘤細胞，建立了人源化小鼠腫瘤模型；通過在該模型的研究，發現拮抗細胞因子GM-CSF或趨化因子CCL18的功能，能夠抑制乳腺癌細胞轉移。此外，對中國三個乳腺癌中心1000多例乳腺癌臨床標本和國際腫瘤數據庫Oncomine的分析，證實了乳腺癌細胞GM-CSF表達與腫瘤相關巨噬細胞CCL18的表達水平呈正相關，并與癌細胞EMT表型和病人的不良預后密切關聯。

    該研究闡明了在非可控性炎癥微環境中，腫瘤細胞可塑性與炎癥細胞激活狀態之間的互動機制；為發展針對腫瘤微環境的乳腺癌新型靶向藥物提供了實驗依據，特別是對內分泌治療和Her2靶向治療均不敏感的三陰性乳腺癌的治療提供了新靶點；此外，該研究發現乳腺癌細胞發生EMT時，IL-8、GROs等細胞因子表達升高，這些細胞因子對腫瘤血管形成、粒細胞浸潤等腫瘤微環境改變具有重要調控作用，這為乳腺癌轉移機制的深入探索和治療新靶標的發現提供了新思路。