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    編前語：2015年美國內分泌學會年會（ENDO2015）于3月5日——8日在圣地亞哥舉辦。來自世界各地的多位內分泌專家就內分泌疾病的研究熱點和前沿領域進行總結合報告，以下是三位專家的講座精華，希望對您的臨床或基礎研究工作有所啟發。

    巨人癥歷史回顧

    在ENDO2015內分泌歷史專題講座中，英國巴茨和倫敦醫學院Marta Korbonitz教授做了題為“巨人癥歷史回顧”的精彩演講。通過結合神話及藝術作品中的人物，她生動全面地闡述了巨人癥的歷史、定義、診斷以及遺傳學機制。

    巨人癥是一種古老且罕見的疾病，目前發現的最原始、最完整的巨人骨骼長約202cm,據推測屬于公元3世紀的古羅馬人。1567年，荷蘭醫生Johannes Wier第一次對巨人癥進行了描述。在歷史上，關于腦垂體增大、巨人癥和肢端肥大癥之間的關系曾爭論不休。目前巨人癥的定義為：兒童期生長速度過快，并伴有**-1（IGF-1）及OGTT指標異常；患者身高超過同齡人平均身高3個標準差（SD）以上，或超過父母身高中值2SD.某些巨人癥患者生長激素正常，而IGF-1水平升高。身高過高的原因有很多，鑒別診斷包括馬凡綜合征、脆性X綜合征、性腺功能減退、血色病等。

    關于巨人癥的遺傳學研究有很多，目前發現某些基因與生長激素和/或IFG-1過多相關。例如，芳基烴交互蛋白質（AIP）基因突變可引發腦垂體腫瘤增長，從而導致巨人癥風險升高，著名的“北愛爾蘭巨人”即存在AIP基因突變。近日，Trivellin等在《新英格蘭醫學雜志》上發表了其最新研究成果：染色體Xq26微重復和GPR101基因突變可導致巨人癥和肢端肥大癥。Vasques研究發現，C型利鈉肽（CNP）2q37/利鈉肽受體2（**2）信號轉導通路在軟骨發育中具有重要作用。CNP2q37過度表達或**2突變與身高過高及第一腳趾增大相關。要想進一步揭開巨人癥之謎，還需要更多更深入的研究。

    甲狀腺激素信號轉導新探索

    美國波士頓Beth Israel Deaconess醫學中心Anthony Neil Hollenberg教授在本屆ENDO2015會議上作了題為“甲狀腺激素信號轉導新探索”的演講，報告了該領域的最新進展和研究方向。

    甲狀腺激素在生長、發育和能量代謝方面具有重要作用。然而，目前臨床常用指標并不能很好地解釋甲狀腺激素的作用，例如促甲狀腺激素（TSH）、T3或T4水平相似的患者可能具有完全不同的臨床癥狀。因此，有必要探索甲狀腺激素在靶組織細胞中的信號轉導，從而了解不同細胞是如何對甲狀腺激素做出應答的。

    現已發現，靶細胞內T3濃度決定了甲狀腺激素的作用。甲狀腺激素受體（TR）屬于核受體超家族，在各組織器官廣泛分布，但不同亞型在不同組織中表達情況有所不同。TR在細胞核內以二聚體形式存在并與甲狀腺激素反應元件結合，當T3與TR結合后，TR解聚并與維甲酸X受體（RXR）結合成異二聚體。

    在維甲酸信號轉導的調控網絡中，共抑制物（CoR）和共激活物（CoA）起重大作用。其中，核受體共抑制物（NCoR1）和維甲酸、甲狀腺素受體沉默調節子（SMRT）是重要的CoR蛋白組分。研究人員發現，NCoR1可調節肝臟中TR的作用，并介導T3的敏感性。NCoR1通過TR調節膽汁酸的合成及其疏水性，從而減少膽固醇吸收。目前已知SMART可與NoCR1共同調節肝臟中的脂代謝，其分布具有組織特異性，在心臟、肌肉、皮質等分布較多，但其具體作用尚不十分明確。

    通過應用新的小鼠模型和代謝物譜，研究者可從新的視角來探索甲狀腺激素信號轉導機制。

    年度學術熱點——核受體

    美國密歇根大學醫學院Diane M. Robins教授在本屆ENDO2015會議上作了題為“年度學術熱點——核受體”的演講，總結了最近一年中核受體領域所取得的重大研究進展。

    Umetani等研究發現，同一種核受體與不同配體結合后可能產生完全相反的效應。例如雌激素受體（ERα），當其與雌激素E2結合時發揮抗動脈粥樣硬化作用，與膽固醇代謝產物27-羥基膽固醇（27-HC）結合時則發揮促動脈粥樣硬化作用。McKeown等研究發現，復雜的基因調節網絡需要轉錄因子與不同的DNA序列相結合，而當轉錄因子家族進化出新的DNA特異性時，一種新的基因調節模式也隨之誕生。Nagarajan等研究發現，雌激素依賴性增強子活化和基因轉錄需要溴結構域蛋白4（BRD4）的參與，提示BRD4是調節ERα作用的關鍵因子，并因此成為潛在的治療靶點。Fang等研究發現，基因轉錄存在著復雜的“生理周期”,基因表達具有多時相性，而生理節律增強子在其中起著重要調控作用。Venkatesh等研究發現，腸道共生細菌代謝物通過異生物質代謝核受體PXR和Toll樣受體4來調節胃腸道屏障功能。Palumbo-Zerr等研究發現，孤兒核受體NR4A1在轉化生長因子（TGF-β）信號轉導和纖維化中起調節作用，這也是將NR4A1作為纖維化疾病治療靶點的首個證據。Suh等研究發現，小腸FXR受體激動可促進脂肪組織棕色化，進而改善肥胖和胰島素抵抗，這為治療肥胖及代謝綜合征提供了新的思路。

    總之，核受體是本屆ENDO會議的熱點話題，涉及內容廣泛。在未來幾年，核受體將仍為研究人員關注的重點。

    （來源：《國際糖尿病》根據現場演講編寫）