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    對于既往接受過治療的乳腺癌患者而言，需要新的治療選擇。Etirinotecan pegol是一種長效的拓撲異構酶I抑制劑，可以延長腫瘤細胞對于SN38的暴露時間，而后者是一種活性代謝產物。來自于比利時布魯塞爾自由大學的Ahmad Awada等評估了在既往接受過治療的轉移性乳腺癌患者中應用兩種不同etirinotecan pegol治療方案的有效性和安全性，旨在確定etirinotecan pegol在3期臨床研究中的最佳治療方案。研究結果在線發表于10月3日的《Lancent Oncol 》上。

    研究背景

    在轉移性乳腺癌患者中，5年生存率低于25%,所以我們急需新的治療方案，尤其是對于那些在接受過蒽環類藥物、紫杉烷類藥物和卡培他濱等治療后病情仍繼續出現進展的患者而言，更是亟待新的有效的治療方案的出現。在上述接受過眾多化療方案的患者中，新的藥物的治療效果并不能令人滿意，比如，在接受eribulin和伊沙匹隆治療的上述患者人群中僅有9%-12%的人能對治療出現客觀反應，其中位無進展生存期為2.6月至3.1月。

    Etirinotecan pegol （NKTR-102）是一種長效拓撲異構酶I抑制劑，其來自于喜樹堿。其所包含的拓撲異構酶I抑制劑伊立替康，通過可經生物降解的連接與特定的聚乙二醇核心相連接。該連接在體內會緩慢水解形成SN38,即etirinotecan pegol的活性部分。該藥物設計的初衷是提供對SN38的持續的暴露，同時減少伊立替康和血漿SN38濃度過高所帶來的毒性反應，這在直接接受伊立替康治療的患者中經常發生。

    在最初的1期臨床研究中，etirinotecanpegol所帶來的對于SN38的暴露是持續的和可控的，平均半衰期約為50天。針對etirinotecan pegol 基礎研究和臨床研究提供了令人振奮的證據——即與伊立替康相比，其可增強抗腫瘤治療的活性以及具有較少的血液學毒性反應。在1期臨床研究中，研究者比較了3種etirinotecanpegol治療方案，其中2種方案（每2周用藥一次或每3周用藥一次，Etirinotecan pegol 劑量為145 mg/m2）為未來研究的推薦方案。

    雖然在兩種方案中研究者都沒有報道出現劑量限制性毒性反應，但是145mg/m2的劑量由于可延長SN38末端消除半衰期，以及由于在第一個療程的治療中12名患者中有4人出現3級的腹瀉，所以研究者將145mg/m2作為后續研究的最佳治療劑量。在8名罹患不同類型腫瘤的患者中，Etirinotecan pegol顯示出其治療的有效性，這些患者對治療出現部分反應，其中一名患者為三陰性乳腺癌患者，同時Etirinotecan pegol治療所帶來的骨髓抑制也較有限。

    在接受伊立替康的轉移性乳腺癌患者中所進行的研究支持下述觀點，即針對微管蛋白的靶向治療或抗代謝藥物的不同作用機制會增強藥物治療的臨床效果。在2期臨床研究中，100mg/m2每周的伊立替康治療的作用效果優于240mg/m2每3周一次的伊立替康治療，前者的客觀反應率為23%,中位無進展生存期為2.8月，而后者的客觀反應率為14%,中位無進展生存期為1.9月，這提示增加對SN38的持續暴露能帶來臨床獲益。

    在這個2期臨床研究中，我們的目的在于評估2種不同etirinotecan pegol治療方案對轉移性乳腺癌患者的治療的有效性，以此為3期臨床研究提供相應的臨床證據。

    研究設計

    本研究為隨機、開放式的2期臨床研究。研究所納入的受試者為來自3個國家18個研究分中心的年齡在18歲及以上的轉移性乳腺癌患者。她們既往接受過紫杉烷類藥物治療，同時接受過2種及以上的化療方案。在受試者中，東部腫瘤協作組織一般狀態分級為0級或1級。

    研究者將符合上述條件的受試者按照1:1的比例隨機分為2組，一組的治療方案為etirinotecan pegol 145mg/m2每14天應用一次，另一組的治療方案為etirinotecan pegol 145mg/m2每21天應用一次。本研究的主要終點事件為對治療出現客觀反應的患者所占的比例，采用實體瘤療效評價標準1.0版本進行評價，采用意向治療分析法對研究結果進行分析。研究者在至少接受過一個治療劑量的患者中進行安全性評價。
 

    研究結果

    研究共納入70名受試者，每組35人，研究時間為2009年2月17日至2010年4月13日。在這70名受試者中，有20人對治療出現了客觀反應，其中2人為完全反應，另有18人為部分反應。在14天治療方案組中有10人對治療出現客觀反應，而在21天治療方案組中同樣有10人對治療出現客觀反應。

    最常見的3級或以上的不良反應事件為延遲性腹瀉（14天治療方案組中7人/21天治療方案組中8人）、疲勞（14天治療方案組中5人/21天治療方案組中3人）、中性粒細胞減少（14天治療方案組中4人/21天治療方案組中4人）和脫水（14天治療方案組中5人/21天治療方案組中3人），有14名受試者因為治療所帶來的毒性反應而選擇終止治療。

    研究者發現在14天治療方案組中存在2例可能與藥物相關的死亡事件（急性腎功能衰竭和膿毒性休克），其他患者所報告的與藥物相關的嚴重不良反應事件包括腹瀉（共10人，14天治療方案組中6人/21天治療方案組中4人）、脫水（共6人，14天治療方案組中2人/21天治療方案組中4人）和嘔吐（共2人，14天治療方案組中2人/21天治療方案組中0人）。

    結論

    基于所有的臨床數據、藥代動力學結果和患者耐受性的數據，我們將etirinotecan pegol 145 mg/m2每21天應用一次的方案作為3期臨床試驗的治療方案。