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    作者：李崖青  付麗 天津醫科大學腫瘤醫院

    乳腺病理科乳腺的**狀腫瘤多屬于乳腺導管內病變，常規的病理診斷將其分為導管內**狀瘤、導管內**狀瘤伴腺上皮細胞不典型增生、導管內**狀瘤伴導管內癌和/或導管內**狀癌。對囊內**狀癌和實性**狀癌的分類，目前仍有爭議，有研究者認為二者屬于導管內**狀癌的變異亞型，具有獨特的臨床病理學特性。本文就乳腺的**狀腫瘤的診斷、分類概念的更新、及其相關的分子遺傳學特點進行解讀。

    導管內**狀瘤

    導管內**狀瘤是發生在乳腺導管內的良性的**狀病變。導管內**狀瘤的診斷要注意以下問題：

    與不典型增生及導管內癌的鑒別診斷

    腺上皮和肌上皮均可出現不同程度的增生，前者較常見，且可發生某些形態學改變，包括上皮和間葉化生，如局灶性大汗腺化生、鱗化、粘液變性、不同程度的上皮增生等。值得注意的是，腺上皮細胞顯著增生并形成類篩狀結構時，需要與不典型性**狀瘤或導管內癌鑒別，此時細胞的異型程度、細胞的排列方式及ER、PR、CerbB-2、Ki67及p53等指標對于鑒別診斷尤其重要。

    硬化性導管**狀瘤的診斷

    **狀瘤可伴有廣泛的間質纖維化和硬化，稱為“硬化性導管**狀瘤”.鏡下，病變以**狀和腺管樣生長方式共存，當腺管樣生長方式占優勢并伴有明顯硬化、且與周圍硬化的導管壁及間質形成假性浸潤現象時，應與浸潤性癌鑒別。仔細觀察發現，部分區域仍保留腺肌上皮雙層結構，其周圍囊壁結構的存在也是診斷假性浸潤的間接依據，免疫組化染色肌上皮標記物，平滑肌肌球蛋白重鏈，和高分子量細胞角蛋白的陽性表達有助于對硬化性導管**狀瘤的確診。

    導管內**狀瘤伴腺上皮細胞不典型增生和/或伴導管內癌導管內**狀瘤伴腺上皮細胞不典型增生即所謂的不典型性導管**狀瘤。形態學上，病變局部上皮細胞呈均勻一致、低或中核分級、并增生活躍，增生的細胞形成實性、篩狀、微**狀的組織結構，局部肌上皮細胞減少或缺失。不典型性導管**狀瘤常缺乏高分子量細胞角蛋白的表達、但激素受體表達呈強陽性。

    目前，文獻中診斷導管內**狀瘤伴腺上皮細胞不典型增生或伴導管內癌的標準尚未統一，主要有兩種意見：有研究者認為，當**狀瘤中不典型增生的范圍≤3 mm時為不典型性導管**狀瘤，若>3 mm則診斷為導管內**狀瘤伴導管內癌；另外的研究者則對二者的診斷標準劃定了一個“量”的界限，建議采用30%的不典型增生范圍作為診斷截斷值。上述兩種標準仍缺乏完全客觀的診斷依據。WHO工作組認為，在實際診斷中，對導管內**狀瘤出現的不典型增生的細胞異型程度的把握要優先于對病變范圍的界定。此外，區別不典型性導管**狀瘤和導管內**狀瘤伴導管內癌對臨床的重要性也有爭議，其復發的危險性似乎與**狀腫瘤內的病變程度無關，而與周圍乳腺組織中是否出現不典型增生或導管內癌有直接聯系。

    導管內**狀癌

    導管內**狀癌與導管內**狀瘤伴導管內癌不同，導管內**狀癌的**狀腫瘤增生的本質是腫瘤性的，且無之前良性**狀瘤存在的證據；而導管內**狀瘤伴導管內癌中的導管內癌病灶是在良性**狀瘤的基礎上演化而來，其**狀瘤的基本結構仍存在。

    導管內**狀癌主要需與導管內**狀瘤作鑒別。二者在臨床、影像學和病理大體特征方面并無明顯差異。鏡下，某些**狀癌增生的腫瘤性上皮成分可形成不同的形態學模式，襯覆細胞主要以實性、篩狀或微**狀等低或中核級別導管內癌形態出現。對比研究分析導管內**狀癌和**狀瘤的基因特征，發現良惡性病變間分子差異較少，16p13和16q21基因雜合性缺失在二者均有體現，但16q23和TP53基因雜合性缺失則可能是惡性**狀腫瘤的特異性遺傳學改變。

    包裹性（囊內）**狀癌

    長期以來，由于病變呈散在的結節狀生長、缺乏間質反應和其惰性的臨床表現，大多數研究者將其歸屬為導管內癌的一種變異。最近這種觀點受到了挑戰，包裹性**狀癌可能屬于一種膨脹性生長且具有惰性生物學行為的浸潤性癌，僅偶爾發生區域淋巴結轉移和遠處轉移。包裹性**狀癌極少單獨出現，常于周圍組織伴發導管內癌或浸潤性癌，后者與局部復發和轉移率上升有關。伴發的浸潤成分范圍可從微浸潤至較大的浸潤灶，僅對明確的浸潤成分的大小來評估腫瘤的分期有助于避免過診治。有研究利用高分辨率的比較基因組雜交（aCGH）芯片技術分析包裹性**狀癌、導管內癌和浸潤性癌，發現包裹性**狀癌有最大的基因組拷貝數畸變量，其次是導管內癌，浸潤性癌的畸變量最小，且包裹性**狀癌的分子結構更傾向于導管內癌。然而研究結果受樣本量限制，尚需大樣本研究進一步證實。

    實性**狀癌

    實性**狀癌最初作為導管內**狀癌的一種特殊類型，出現在老年女性。實性**狀瘤較少見，腫瘤性上皮具有神經內分泌特征，且常見細胞內/外粘液，具有惰性臨床行為。與之共存的浸潤性癌成分多為粘液癌或伴有神經內分泌特征的癌，其他組織學類型少見。并且，浸潤性癌灶的激素表達水平與實性**狀癌一致。

    浸潤性**狀癌

    浸潤性**狀癌是指浸潤性癌中的**狀結構大于90%.純型極少見，發生率約占浸潤性乳腺癌的5%.應與包裹性**狀癌或實性**狀癌伴明顯浸潤灶相區分，更不能與浸潤性微**狀癌相混淆。除此以外，對尤其他器官轉移至乳腺的**狀癌灶和乳腺原發的浸潤性**狀癌也應作出鑒別診斷。

    小結

    乳腺的**狀病變代表了一組具有相似形態學特征的異質性腫瘤，其病理學特征和生物學行為迥異。**狀病變的診斷主要依賴組織學形態，必要時需借助免疫組化染色輔助診斷。此外，分子遺傳學技術的應用已經協助更新了某些**狀腫瘤的分類概念，但其明確的發病機制仍需進一步研究闡明。