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    癲癇是常見的神經系統疾病，約30％的患者藥物治療效果不佳被稱為藥物難治性癲癇。近年來，隨著新型抗癲癇藥物的應用以及神經電生理與影像學技術的改進。治療難治性癲癇不再成為難題。

    一、難治性癲癇的定義

    我國學者認同的難治性癲癇定義為：經過至少兩種一線抗癲癇藥物正規治療后無效（血藥濃度在有效范圍），并且至少觀察2年，仍然不能控制且每月至少發作4次以上，嚴重影響患者日常生活，并且無進行性中樞神經系統疾病或占位性病變。國際抗癲癰聯盟曾認為：正確使用兩種可耐受的抗癲癇藥物經足夠的療程及劑量的單藥或聯合治療仍未能達到無發作的癲癇（無癲癇發作期少于3倍治療前最長發作間隔期或12個月）即為難治性癲癇。2010年國際抗癲癇聯盟發表的共識中指出：癲癇患者若接受兩種可耐受的、選擇合理且應用過去的抗癲癇治療方案后仍無效，無論是單藥或聯合治療均視為難治性癲癇，無論難治性癲癇的定義是否統一，臨床診斷時首先要排除假性發作。

    二、難治性癲癇的病因及發病機制

    經臨床研究顯示腦血管疾病、腦炎和皮質發育障礙是難治性癲癇的重要病因，此外，如West綜合征、Lennox-Gastaut綜合征、結節性硬化等疾病只要明確診斷即屬于難治性。神經元異常同步放電是癲癇產生的根本原因，目前為止難治性癲癇的發病機制仍未完全明確，可能存在以下機制：（1）耐藥基因的表達；（2）神經元網絡理論學說；（3）突觸傳遞功能異常；（4）離子通道異常。

    三、難治性癲癇的診斷標準

    關于難治性癲癇的診斷標準目前尚未統一，我國學者多采用吳遜和沈鼎烈提出的診斷標準：頻繁的癲癇發作，至少每月4次以上；應用適當的一線抗癲癇藥物正規治療，且藥物的血藥濃度達到有效范圍，無嚴重的藥物不良反應，至少觀察2年仍然不能控制發作，影響日常生活；無進行性神經系統疾病或占位性病變者。定義和臨床診斷標準之間既有共性也有其個性，既不能相互排斥，也不能相互混淆。

    四、難治性癲癇的治療

    患者一旦診斷為難治性癲癇。首先選擇合理規范的聯合藥物治療，兒童可選擇生酮飲食療法，當藥物不能有效地控制發作時可選擇物理療法、外科治療，顱內發育障礙、腫瘤、灰質異位癥等疾病首選外科治療。另外還有中藥療法、立體定位放射治療等。

    1.嚴格遵守癲癇的治療原則：（1）重視患者的生活質量：2006年成人癲癇治療指南中提出抗癲癇藥不要一味強調完全控制癇性發作，更要注重改善患者生活質量，指南中認為有療效但同時有明顯不良反應的藥物，可視為其療效并不優于雖無療效但也無明顯不良反應的藥物，使藥物治療的安全性受到更多的重視。（2）個性化原則：如今個性化治療已由傳統的劑量個體化向病因和發作類型個體化方向轉變，根據影像學與腦電圖特征針對個體選擇不同的治療方案。2011年經調查問卷得出的專家共識認為：丙戊酸是3種發作類型（全身強直。陣攣發作、失神發作和肌陣攣發作）的一線藥物且是惟一的首選藥物；左乙拉西坦為健康育齡婦女中全面性癲癇患者治療的首選藥物等。（3）聯合藥物治療：當單一用藥療效不顯著時可選擇聯合用藥。意大利藥品局的研究證實單一用藥與多種藥物聯合用藥治療的患者相比，其不良反應并無明顯差別。且療效與抗癲癇藥物的負荷劑量無相關性，而與抗癲癇藥物的個體敏感性、使用藥物的種類、醫生的醫技有關，并受性別、情緒等潛在因素的影響拍J。

    2.新型抗癲癇藥物的應用及藥物聯合治療：近年來我引進了多種新型抗癲癇藥物，如左乙拉西坦、普瑞巴林、brivaracetam等。Canevini等¨1研究報道單一用藥時卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嚷是應用最頻繁的抗癲癇藥物，當單一藥物治療無效時常選擇左乙拉西坦與卡馬西平聯合，或左乙拉西坦與奧卡西平聯合。最新抗癲癇藥物應用專家共識發現，丙戊酸是與其他藥物聯合治療的首選藥物，癥狀性部分性癲癇的藥物治療中，丙戊酸與拉莫三嗪、卡馬西平（奧卡西平）與托吡酯或左乙拉西坦或丙戊酸等是常用配伍。

    3.物理療法：常用的療法。（1）迷走神經刺激療法：有人認為此療法可以降低癲癇發作時大腦異常放電的頻率，也有人認為刺激迷走神經后引發的動作電位可以調節神經系統的興奮性。Whaler等證實此療法具有很好的療效，且略遜于外科手術，但不良反應如硬件故障、深部感染、心律失常等，值得進一步探索。（2）腦深部電刺激：經研究發現低頻、低輸出強度的腦深部電刺激可安全有效地控制癲癇發作，然而刺激某個部位的不同區域會產生不同的效果，刺激參數改變也會影響療效。（3）經顱磁刺激：低頻的經顱磁刺激能降低皮質興奮性，抑制皮質神經元的異常放電，進而用于治療難治性癲癇，但是其治療機制、刺激頻率及安全性等因素仍需深入研究。

    4.生酮飲食治療：于1921年由Wilder提出，是指用高脂肪、蛋白質和低碳水化合物的飲食配方，通過產生酮體、模擬饑餓過程讓機體達到和維持酮癥狀態來治療癲癇。經研究顯示生酮療法的中間產物，如乙酰乙酸、丙酮等可以控制癲癇發作，并具有神經保護作用。Masino等研究發現生酮飲食可抑制腺苷Al受體而降低癇性發作的頻率。此治療已在國外使用多年，國內近年才開始引用，但仍未廣泛開展，可能因為患者的依從性差、飲食習慣的改變等所致。

    5.外科治療：當藥物、物理療法等治療方法仍然不能控制癲癇發作，并且嚴重危害患者生活質量時，外科干預則成為治療難治性癲癇的主要手段。但是手術適應癥、致病灶的精確定位和保護腦功能區非常重要。外科治療常常通過常規頭皮腦電圖、長程視頻腦電圖監測、頭部MRI等檢查技術，必要時行侵人性顱內電極監測，準確地分析致病灶的部位和范圍。常見術式有前顳葉切除術、選擇性杏仁核和海馬切除術、胼胝體切開術、大腦半球切除術等術式。

    6.中藥治療：當西藥治療難治性癲癇療效不佳時可嘗試中藥治療，但療效缺乏循證醫學證據。

    7.放射療法：近年來立體定位放射技術的研究推動了癲癇放射治療的發展，但選擇劑量、癲癇灶的準確定位、目靶區的體積以及如何評估其近期和遠期效果等仍需大宗試驗證實。

    8.輔助性治療：如褪黑激素治療一。通過改善癲癇患者的睡眠紊亂可顯著降低癲癇患者的癥狀；認知行為療法盡管不能降低癲癇發作頻率，但能提高患者社會生存力、改善心理障礙。

    綜上。難治性癲癇的治療雖取得很大進步，但其規范、有效的治療仍需要更多的循證醫學證據。

    作者：姚蘭