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    抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome，APS)是一種以反復血栓形成、自發性流產、血小板減少以及持續的血清抗磷脂抗體(antiphosphoIip—idantibody，aPL)陽性為主要特征的自身免疫性疾病。其可分為原發性APS(PAPS)和繼發性APS(SAPS)。APS的發生與狼瘡抗凝物(1upusanticoagulant，LA)、抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody，aCL)及抗β2糖蛋白1抗體(anti-β2glyco-protein1，抗β2一GPl)等血清抗磷脂抗體的產生有關。
 

    神經系統受累是導致APS高死亡率的主要原因，其中腦卒中和短暫性腦缺血發作(transientischemicattacks，TIA)是最常見的表現。1983年Hughes首次報道了APS并描述了其神經系統表現的重要性。

    APS的神經系統表現包括：TIA、腦卒中、顱內靜脈竇血栓形成、頭痛及偏頭痛、癲癇發作、脊髓病、Sneddon綜合征、舞蹈病、眼部缺血病變、多發性硬化(MS)樣綜合征、癡呆、吉蘭一巴雷綜合征、周圍神經病變、短暫性全面遺忘癥、精神疾病等。

    APS所致神經系統病變并非罕見，但目前在臨床上對其沒有給予良好的認識。現對APS的神經系統表現做一綜述。

    1發病機制

    APS的病理生理學基礎為體內凝血機制異常所導致的反復、多發的血栓形成。aPL被證實通過多種途徑參與包括神經系統在內的多系統損傷。但有關APS發病的確切機制仍有爭論，其可能涉及以下機制。

    1．1aPL可促進血栓形成

    aPL與抗內皮細胞抗體存在交叉反應，誘導內皮細胞產生E選擇素、血管內皮細胞黏附分子(VCAM一1)和細胞內黏附分子(ICAM-1)，導致血小板黏附和血栓形成。

    aPL抑制內皮細胞產生具有抗血小板聚集功能的前列環素(PG2)，并增強單核細胞組織因子的表達和血管收縮，促進血栓形成。aPL使活化的蛋白C、蛋白S減少，使體內凝血活性增高。

    aPL促進補體系統活化，引起補體介導的級聯反應性細胞損害。在實驗模型中補體的激活是導致血栓發展以及流產的重要原因之一。

    1．2aPL可干擾抗凝機制

    aPL可能與結合肝素的內皮細胞交叉反應，降低抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的功能或使內皮細胞抗凝功能喪失。也有研究認為，aPL抑制了纖維蛋白溶酶原激活劑的釋放，減少了纖維蛋白溶酶的形成，使纖維蛋白降解功能減低。

    1．3aPL可通過非血栓機制直接造成周圍和中樞神經系統損傷

    一些小型研究結果顯示，aPL除了損傷血管內皮細胞以外還參與神經元和膠質細胞的細胞膜的損傷過程，通過對膠質細胞的抑制引起血腦屏障破壞。

    2臨床表現

    APS的臨床癥狀主要由凝血異常引起，約2／3的血栓發生在靜脈。中樞神經系統受累是其突出特點，包括動靜脈栓塞引起的表現，精神癥狀及非。血栓性損傷引起的癥狀。

    PAPS與SAPS的臨床表現相似。APS患者可以表現出目前幾乎所有已知的神經系統癥狀，并往往以這些癥狀為其最突出的臨床特點。其常見神經系統癥狀包括(括號內為發生率)：腦卒中(13．1%～19．8%)、TIA(7．0%～11．1%)、腦靜脈血栓形成(0．7%)、頭痛及偏頭痛(20．2%)、眼綜合征(15%～88%)、癲癇(7．o%～8．6%)、多發梗死性癡呆(2．5%)、舞蹈病(1．3%)、偏側投擲癥(0．3%)、Sneddon綜合征、MS樣綜合征、脊髓病(<1%)、吉蘭一巴雷綜合征、周圍神經病變、急性腦病(1．1%)、短暫性全面性遺忘(0．7%)等。

    特別值得注意的是本征可表現為惡性型APS，即同時或短期內多器官受累致多器官衰竭，預后不佳。Asherson等報道了50例惡性型APS(病死率50%)，其中半數有中樞神經受累，可表現為以暴發性腦病為特點的急性器質性腦病。

    2．1腦血管疾病

    2．1．1TIA與腦卒中：腦卒中是APS最常見、最嚴重的并發癥，可發生于任何腦動脈供血區域，最多見于大腦中動脈閉塞引起的腦缺血。腦缺血可以是暫時性或永久性的，TIA可表現為反復出現的一過性黑蒙，短暫性感覺異常，運動無力及眩暈。TIA可反復發生，并常常于數周或數個月之后發生腦梗死。

    APS患者腦卒中的發病率很高，在歐洲一項納入1000例APS的研究(Euro-PhospholipidProjectGroupstudy)發現，在APS患者中腦卒中的發生率為19．8%，TIA為11．1%，約50%有動脈栓塞病史的APS患者表現為TIA或腦卒中。

    目前普遍認為年齡小于45歲的腦卒中患者中，超過20%與APS相關。在腦卒中患者中，aPL陽性的患者比陰性者發病年齡更輕，且女性患者比例更高。然而，aPL作為心血管疾病的危險因素，其與腦血管疾病的關系存在爭議，部分學者認為aPL與腦血栓事件的發生無相關性。

    其原因可能是由于研究方法不同導致：大部分研究只包括aPL的基本檢測，不包括狼瘡抗凝試驗；另外，納入試驗的患者沒有滿足目前APS的分類標準。

    2．1．2腦靜脈竇血栓形成：aPL出現是腦靜脈竇血栓形成的一個重要的因素。通常aPL陽性患者較陰性者腦靜脈竇血栓的發病年齡更輕，受累面積更廣泛，更易有腦深部靜脈受累，偏頭痛發生率更高，腦影像學研究更易觀察到病灶。

    2．2頭痛與偏頭痛：

    頭痛是APS患者最常見的癥狀之一。可表現為典型的間歇性頭痛，也可為持續性劇烈的偏頭痛。由Cervera等組成的歐洲磷脂項目組研究了1000例APS患者，其中202例(20．2%)有偏頭痛。

    2003年Hughes胡建議將aPL檢測作為偏頭痛和經常性頭痛常規性檢查。Hughes提出的證據之一是：APS相關的偏頭痛患者經過抗凝治療后臨床改善顯著。但有關偏頭痛和aPL之間是否存在相關性仍然存在爭議。

    Sanna等研究323例系統性紅斑狼瘡患者后發現，雖然這些患者的頭痛發生率與普通人群頭痛發生率相同，但頭痛患者aPL陽性率明顯高于非頭痛人群。aPL陽性的偏頭痛患者多無頭痛的家族史，但視網膜病變和偏身感覺障礙的發生率較高。

    然而有學者認為兩者間無相關性。導致爭議產生的部分原因可能是偏頭痛和TIA可出現相似臨床表現，從而給鑒別帶來一定困難。對于APS頭痛，予以鎮靜劑或止痛藥治療，其治療效果通常并不理想，但行抗栓治療后，頭痛癥狀往往能得到明顯改善。

    2．3眼綜合征

    15%～88%的APS患者存在眼部癥狀。PAPS和SAPS患者均可能表現視神經損害，這是導致患者失明的主要原因。PAPS常見單側視神經病變，而SAPS則多見雙側視神經損害。一過性黑朦是APS最常見的眼部表現之一，其可以提示存在腦缺血可能。在aPL的損傷機制中眼睛前房很少受累，可出現輕度眼部受累：例如結膜炎、角膜炎、干眼癥的報道。有極少數關于葡萄膜炎和鞏膜炎的個案報道。

    APS相關的特征性眼部病變特征為：發生于50歲以下患者的、沒有明確危險因素的視網膜動脈或靜脈栓塞，其可以導致嚴重的后果。靜脈栓塞性視網膜病變以及其他神經系統相關的眼部癥狀與aPL陽性有關，以aCL—IgG陽性常見。

    播散性血管閉塞性病變是視網膜疾病的嚴重形式之一，其往往導致視網膜中央動脈或視網膜中央靜脈阻塞，這種病變也與aPL的參與有關。

    所以對于不明原因的視網膜動靜脈血栓形成，以及不典型的眼部病變，尤其是青年人，應該考慮APS的可能性。

    2．4癲癇

    缺血性腦實質損傷會導致癲癇病灶的發展。Cervera等[91報道，在1000例APS患者中癲癇患病率為7．0%。Shoenfeld等‘153對538例APS患者的隊列研究發現癲癇患病率是8．6%。研究還發現，SAPS患者中癲癇的發生率較PAPS更高(分別為13．7%和6．0%，P<0．05)。

    癲癇是腦缺血的癥狀之一，aPL陽性患者的癲癇也可能是由缺血性事件所導致。aPL與癲癇的相關性在1985年首次報道。

    aCL與癲癇明顯相關，它可以引起血栓性和非血栓性神經免疫的直接損傷，加速系統性紅斑狼瘡的惡化。抗β2-GPl是分析抗磷脂抗體的重要輔助因子，也是一個***的自身抗原。

    研究表明aPL還可以通過直接作用于神經末梢而破壞神經功能，通過抑制γ-氨基丁酸介導的氯離子通道而降低癲癇發作的閾值。癲癇的亞臨床表現(腦電圖異常)可見于各種年齡階段，且可出現各種形式的異常腦電圖表現。其中theta慢波最常見，也可出現較嚴重的delta波異常。

    2．5記憶力減退和癡呆

    記憶力減退也為APS患者的常見主訴，部分患者如果不及時治療將發展到廣泛腦梗死，并出現嚴重的磁共振異常，最終發展為多發梗死性癡呆。多發梗死性癡呆是腦部小血管受累為主的慢性、復發性或進展性缺血事件。APS患者中多發梗死性癡呆的患病率為2．5%。

    Gomez-Puerta等分析了30例APS相關性的老年癡呆患者，其中47%為PAPS，30%有系統性紅斑狼瘡和23%有狼瘡樣綜合征，37%有腦卒中，33%有Sneddon綜合征。APS的癡呆患者最常見的臨床表現包括記憶力減退、注意力不集中、判斷力下降以及語言障礙。

    磁共振成像顯示梗死灶有利于多發梗死性癡呆的診斷，其特點包括：常為雙側受累，多部位受累(>1個梗死灶)，常累及優勢半球前葉或內側的邊緣結構。

    認知功能障礙及其他神經系統表現的基本病理生理基礎可能與腦血流量減少或aPL對神經功能的直接影響有關。與頭痛相似，經過抗凝治療后患者癥狀可以得到緩解。

    2．6舞蹈癥和其他運動障礙性疾病

    舞蹈癥是一種罕見的APS的表現，其發病率約為1．3%。舞蹈癥可見于系統性紅斑狼瘡患者，其與aPL陽性有較強的相關性。舞蹈癥也可見于PAPS，其中許多為兒童。

    Cervera等研究了50例APS患者，其中6例在口服避孕藥后出現了舞蹈癥，4例在妊娠和生產后發生舞蹈癥，可見APS相關的舞蹈癥可能與體內雌激素水平有關。APS患者出現持續存在的舞蹈癥時，aPL相關的紋狀體缺血性梗死可能是其病因。aPL可以破壞腦白質和基底節結構，從而導致了APS患者出現運動障礙癥狀及MS樣綜合征。

    2．7其他神經系統表現

    2．7．1Sneddon綜合征：Sneddon綜合征是指TIA、腦卒中等中樞神經系統癥狀伴有皮膚網狀青斑，其aPL陽性率的報道為0～85%不等。

    2．7．2MS和MS樣綜合征：aPL陽性的APS出現多種與MS相似的表現(MS樣綜合征)，以復發一緩解型最多見。據報道MS樣綜合征與aPL有關，但aPL陽性對于MS樣綜合征與MS的鑒別診斷缺乏特異性。Paran等認為誘發電位對兩者的鑒別有一定提示作用。

    2．7．3脊髓病變：脊髓病變是一種罕見的APS表現，發生率不到1%。從兒童到80歲均可能發生，以逐漸加重的運動神經功能障礙伴感覺神經及自主神經功能障礙(括約肌功能障礙)為特點。其發病機制涉及aPL對脊髓磷脂的直接損傷及血栓所致的缺血性損傷。

    2．7．4吉蘭一巴雷綜合征：吉蘭一巴雷綜合征患者血清aPL的靶抗原是髓鞘的重要組成部分，亦是其他自身免疫性疾病的自身抗原。吉蘭一巴雷綜合征患者可以產生針對各種磷脂和核抗原的自身抗體。

    2．7．5周圍神經病變：周圍神經系統的受累在APS中比較罕見，其發病機制包括免疫機制和血管機制。炎性反應和神經損傷可能是由于抗體或免疫復合物沉積，或血管炎或血栓形成所引起。

    2．7．6精神癥狀及短暫性全面性遺忘：抑郁癥和精神病與aPL相關。研究推測自身抗體(尤其是aPL)可能提示對抗精神病藥物治療反應欠佳。短暫性全面性遺忘是指突發的不明原因的記憶障礙，據報道也與aPL存在相關性。

    3治療

    目前APS的治療尚無標準化治療方案。由于APS的主要臨床表現都與血栓形成直接相關，因此其首要治療為長期的抗血小板和抗凝治療。阿司匹林、肝素和華法林仍然是APS治療的基石。建議APS患者的治療方案如下：

    （1）對靜脈栓塞及首次發生動脈栓塞(腦卒中)患者的治療目標：國際標準化比率(INR)為2．0～3．0；

    （2）對于復發患者采用華法林維持更高INR，為3．0～4．0；

    （3）惡性型APS的治療可使用肝素、糖皮質激素靜脈沖擊治療、血漿置換、靜脈免疫球蛋白或利妥昔單抗治療；

    舞蹈癥及橫貫性脊髓炎可使用靜脈糖皮質激素治療。研究認為APS患者的血栓形成和腦卒中的風險遠遠超過抗凝引起的出血風險。所以在積極抗栓同時，對患者個體的治療應當依據血栓栓塞事件的嚴重程度、其他的高凝因素、潛在的出血并發癥等危險因素而綜合考慮。

    關于采用其他藥物替代華法林的研究認為：凝血酶抑制劑、他汀類藥物、血管緊張素轉換酶(ACE)、腺苷攝取抑制劑、羥氯喹、抗瘧藥可能是對APS患者有效的藥物。

    綜上所述，APS是公認的、嚴重但可治療的、能導致神經系統疾病的一種綜合征，因此早期診斷至關重要。目前臨床醫生對APS的了解還有限，因此，應仔細詢問患者血栓事件病史，個性化評估患者的風險，密切監測導致高凝的危險因素。同時，還應該進行更大規模的前瞻性抗磷脂綜合征的研究，從而有效地指導臨床工作。