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    第55屆美國血液學會（ASH）年會于12月7-10日在美國南部城市新奧爾良隆重召開。作者對本屆大會上有關骨髓增生異常綜合征的研究進展做一簡要介紹。

    突變譜研究顯預后價值

    染色體異常和體細胞突變是 骨髓增生異常綜合征 發病機制的重要因素。Hideki Makishima 等應用第二代測序技術對707例骨髓增生異常綜合征和骨髓增生異常綜合征相關性疾病進行系統研究。在205 例進行全外顯子測序，包括低危 骨髓增生異常綜合征 78 例、高危 骨髓增生異常綜合征 42 例、骨髓增生異常綜合征/ 骨髓增殖性疾病（MPN）48 例和繼發性急性髓系白血病（sAML） 37 例。

    在另502 例對全外顯子測序分析得出的最常見 60 個基因進行深度第二代測序，包括低危 骨髓增生異常綜合征 192例、 高 危 骨髓增生異常綜合征 104 例、骨髓增生異常綜合征/MPN 111 例 和 sAML 95 例，并與原發性急性髓細胞白血病（pAML,201 例）比較。研究累計發現199個基因的1117種體細胞突變。

    常見的 88 個突變基因在 骨髓增生異常綜合征+sAML 患者突變 388次（2.5/case）， 在 骨髓增生異常綜合征/MPN 患者 128 次（2.7/case），在 pAML患者398次（2.0/case）。患者平均突變數量隨著疾病進展而增加，低危組為2.2次，高危組為2.8次，sAML 組為 3.4 次。

    最常見30個基因突變在70% 骨髓增生異常綜合征患者至少出現 1 次，82%骨髓增生異常綜合征/MPN患者存在突變；RTK、RAS、IDH 和 cohesin 突變在 sAML 患者常見，DNMT、TET2、ASXL基因突變在 骨髓增生異常綜合征 患者多見。研究還發現 RNA 解旋酶家族和BRCC3通路基因突變。

    克隆結構分析顯示，TET2、DNMT3A、ASXL1 和 U2AF1 突變最可能代表始動事件。IDH、RTK和cohesin家族突變或提示繼發事件。突變分析可提高形態學基礎診斷的準確性。骨髓增生異常綜合征相關疾病（骨髓增生異常綜合征+sAML）和pAML基因突變模式完全不同，也提示這兩種疾病的分子機制不同。RTK、IDH 和 NPM1 突變在pAML 常見，SF3B1 和 SRSF2 多見于骨髓增生異常綜合征+sAML.

    突變之間的聯系：pAML患者RTK和DNMT突變常并存，一般不與RAS突變共同出現；骨髓增生異常綜合征+sAML 患者 TET2 和 PRC2突變常并存，cohesin和RUNX1突變共同存在。且突變與預后密切相關：骨髓增生異常綜合征 患者 TP53 突變預后差（HR=3.65），TCF4 突變預后更差（HR=7.98）。

    解讀：研究顯示第二代測序技術是 骨髓增生異常綜合征 分子分析的有效工具。骨髓增生異常綜合征 及相關疾病病理分子機制多有重合，與形態和臨床一致，但突變模式存在明顯不同。某些突變具有預后價值。

    基因分析有助構建危險分層

    Yasunobu Nagata 等 檢 測 944例骨髓增生異常綜合征患者的104個相關基因突變和缺失，應用611例患者結果建立預后模型，175例行驗證。

    結果顯示，96個基因存在2764 單核苷酸變異和插入/缺失，47個基因被認為存在統計學意義上的突變。6個基因在>10%患者存在突變，即TET2、SF3B1、ASXL1、SRSF2、DNMT3A 和RUNX1.存在于 2%——10% 患者的突變包括 U2AF1、ZRSR2、STAG2、TP53、EZH2、CBL、JAK2、BCOR、IDH2、NRAS、MPL、NF1、ATM、IDH1、KRAS、PHF6、BRCC3、ETV6和LAMB4.

    研究還發現，48.3% 患者存在腫瘤內部異質性，平均變異等位基因頻度在主要靶基因變異很大，說明 骨髓增生異常綜合征 克隆進展中常見突變也存在克隆等級；僅SF3B1突變是預后良好指標。研究對14個基因聯合年齡、性別、外周血白細胞數量、血紅蛋白、血小板數量、修訂版國際預后評分系統（IPSS-R）染色體評分等通過Cox回歸建立分子預后模型，將骨髓增生異常綜合征 分為低危、中危、高危和極高危 4 個危險組，3 年生存率分別為 95.2%、69.3%、32.8% 和5.3%.可見基因突變和缺失狀態對臨床預后具***評估意義。

    解讀：通過細胞遺傳學、第二代測序技術和微陣列 - 比較基因組雜交技術研究 骨髓增生異常綜合征 基因和分子譜，不僅對研究發病機制和克隆進展有意義，而且可建立臨床預后模型并行危險分層。

    吸煙可誘發基因譜異常

    研究者納入 151 例吸煙的骨髓增生異常綜合征 患者，應用第二代靶向深度基因測序，包括 22 種最常見的基因突變。

    結果顯示，中位 骨髓增生異常綜合征 診斷年齡 68 歲，42% 為女性，77%為原發性骨髓增生異常綜合征（p骨髓增生異常綜合征）。IPSS-低危、中危-1、中危-2和高危患者比例分別為 26%、44%、22% 和 7%.IPSS-R 極低危、低危、中危、高危和極高危患者分別占 10%、40%、19%、18% 和 13%.IPSS-R 染色體分為很好（<1%）、 好（60%）、中（14%）、差（12%）、很差（14%）。

    中位生存時間為 42.6 個月。68% 患者至少存在 1 個突變，32% 有 1 個突變，22% 有 2 個突變，13% 有3 個以上的突變。常見突變包括TET2（19%）、SF3B1（15%）、ASXL1（14%）、DNMT3A（11%）和 U2AF1（10%）；32% 有 甲基化相關基因突變，19% 有乙酰化相關基因突變，32% 有剪接相關基因突變。

    吸煙者基因突變率更高（75% 與 52%,P=0.05），突變基因數量與吸煙數量相關（P=0.02）。多因素分析證實，吸煙是生存的危險因素（HR=1.63）。研究提示，吸煙可能導致 骨髓增生異常綜合征一系列分子異常。

    藥物治療方案與評估進展

    Vorinostat 聯合 Azacitidine 治療 骨髓增生異常綜合征

    納入39例骨髓增生異常綜合征患者的臨床研究對比 3 種方案獲益。方案1:每日皮下注射 Azacitidine 55mg/m2、d1——7,口服 Vorinostat 200 mg、2 次 /d、d3——16;方案2:每日皮下注射 Azacitidine 75 mg/m2、d1——7,口服 Vorinostat 300 mg、2 次 /d、d3——9;方案3:每日皮下注射 Azacitidine 55 mg/m2、d1——7,口服 Vorinostat 300 mg、2 次 /d、d3——9.

    結果顯示，中位年齡為 67歲。IPSS 中危 -1 為 8 例，中危-2為12例，高危為12例，未分類為 7 例。可評價病例33 例，有效率為 70%;10 例CR,4 例 CRi,9 例 HI,5 例SD,5 例 NR.中位療程為 6療程。中位起效時間為2療程，即 8 周。

    方案 1、2、3 的有效率分別為 70%、73% 和 67%.中位療效維持時間是 16 個月，方案 1、2、3 療效維持時間分別為 9.5 個月、23 個月和 27 個月。中位總生存（OS）為 21.1個月，方案 1、2、3 的 OS 分別為 10.1 個月、37.4 個月和 19個月。

    研究表明，Azacitidine 聯合 Vorinostat 治 療 骨髓增生異常綜合征 患 者安全、有效，有效率高于單用Azacitidine,并且不良反應未明顯增加。

    ARRY-614治療低危和中危 -1 骨髓增生異常綜合征

    研究顯示，p38 和 Tie2 參與 骨髓增生異常綜合征 的發病，而抑制 p38/Tie2 可以促進造血。ARRY-614 是 p38/Tie2 的抑制劑。一項關于ARRY-614治療低危和中危-1 骨髓增生異常綜合征的Ⅰ期臨床試驗納入62例患者，其中IPSS低危16例，中危-1為46例。

    中位年齡72歲。中位既往接受治療方案數為3,5例為初治。既往治療方案包括HMA（高三尖杉酯堿、米托葸醌、阿糖胞苷，85%）、**（65%）和來那度胺（32%）。最大耐受劑量為800 mg/d.不良反應包括皮疹、惡心、房顫等。

    目前可評價的54例患者中，22%有效；治療時間≥16周的31例患者中，29%有效。HI-E、HI-P和HI-N 有效率分別為6%（3/49）、 21%（7/34）和31%（5/16）。12例血小板輸注依賴的患者中，50%血小板輸注有效，33%完全脫離血小板輸注。

    去甲基化治療低危和中危 -1 骨髓增生異常綜合征

    一項研究應用去甲基化藥物治療低危和中危 -1 骨髓增生異常綜合征 患者 423 例，其中 IPPP 低危為141 例、中危 -1 為 282 例。中位年齡為69歲。294例（69%）有染色體結果，63 例（15%）為治療相關骨髓增生異常綜合征。282例（67%）接受Azacitidine,87例（21%）接受 Decitabine,54 例（12%）兩者聯用。

    結果顯示，中位療程為 6個，中位治療時間為7個月。9%患者達 CR,3% 為 PR,1% 骨髓 CR,21% 血液學改善。停藥原因包括原發耐藥（47%）、繼發耐藥（33%）、不能耐受（3%）和其他原因（17%）。HMA 治療失敗后，81 例（19%）轉化為 AML.剩余 302 例中，IPSS低危占22%,中危-1占53%,中危 -2 占 16%,高危占 9%.

    R-IPSS 低危、極低危、中危、高危和極高危分別為 11%、29%、30%、20% 和 10%.MDGPSS低危、中危-1、中危-2和高危分別為 18%、35%、29%和18%.HMA治療失敗后隨訪16 個月，28% 患者仍生存。中位 OS 為 15 個月，1 年和 3 年OS率分別為55%和27%.結果表明，對部分低危和中危 -1 骨髓增生異常綜合征 患者 HMA 治療有效，而治療失敗者預后差。

    細胞遺傳學異常影響 Azacitidine 療效

    有研究在應用 Azacitidine治療、有細胞遺傳學結果的878 例 骨髓增生異常綜合征 患者中，66% 存在異常染色體核型。IPSS-R 染色體核型分型很好、好、中、差和很差分別為 2%、40%、 18%、15% 和 25%.

    結果顯示，41%患者有效，13%達CR,9%獲PR,6%獲骨髓CR,13%獲血液學改善。中位隨訪41個月，中位OS為16.5個月。+8和del（5q）/-5的CR率更高（21%與18.5%），其他患者 CR 率為 12%.3q26 的 ORR率 低 （22% 與 42%,P=0.04），3q26 CR率為3.7%（1/27）。其他染色體異常對于Azacitidine 治 療 ORR 和 CR沒有意義。復雜核型（≥3）、單體核型對 Azacitidine 療效無影響。

    - 7 / d e l （ 7 q ） 、 d e l（5q）/-5、單體核型、del（17p）OS 短。del（20q）、del 5q OS長，+8、abn（3q26）、del（11q）對 OS 無影響。IPSS-R 染色體分型與 OS 密切相關。

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