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    ALK融合基因在非小細胞肺癌（NSCLC）的發生率約占3%——7%,ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者對ALK抑制劑克唑替尼治療有效，中位有效期約10個月。與其他分子靶向藥物類似，克唑替尼治療后患者不可避免地發生耐藥，如何克服克唑替尼耐藥性是臨床上很棘手的難題。CH5424802是一種藥效與特異性都更強的ALK抑制劑，有望克服ALK基因重排陽性晚期非小細胞肺癌患者接受克唑替尼治療后發生的耐藥性。

    該項Ⅰ期劑量遞增研究入組美國6家中心37例克唑替尼治療后進展、美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分0——2分、確診為ALK基因重排陽性的非小細胞肺癌患者，中樞神經系統（CNS）轉移者入組前須接受相應的治療。采用3+3研究設計，主要研究終點是劑量限制性毒性（DLT）。CH5424802口服，劑量分別為300 mg、460 mg、600 mg、760 mg和900 mg,1天2次，直至無臨床獲益。

    結果顯示，遞增至最大劑量900 mg時未觀察到DLT,僅有1例患者因2度乏力須調整劑量。最常見的不良事件包括乏力、肌酸激酶（CPK）升高、肌痛、咳嗽、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、周圍水腫和皮疹；3——4度毒性包括血清γ谷氨酰轉肽酶（GGT）升高（3例）、中性粒細胞下降（2例），而低磷血癥、高血糖、暈厥、腎功能衰竭和心包積液各占1例。在30例可評價療效的患者中，研究者評判初步療效為部分緩解（PR）率48%,疾病穩定（SD）率為34%.截至今年6月10日，27例患者仍在研究治療中，中位無進展生存（PFS）期未達到。研究還證實了CH5424802對CNS病灶治療3周后的早期療效（圖1）。目前數據顯示，CH5424802單劑量半衰期約為22小時，曲線下面積（AUC）從300 mg至600 mg表現為劑量依賴性，隨后給予多重劑量，在600 mg劑量時可能達到平臺期。

    CH5424802是一種耐受性良好的ALK抑制劑，對克唑替尼治療失敗患者顯示了前景誘人的抗腫瘤活性；對腦轉移病灶也呈現快速而持久的療效，有可能取代或延遲ALK陽性非小細胞肺癌患者的腦放射治療。該項Ⅰ期臨床研究在本屆WCLC新聞發布會上被評為8項重大肺癌研究之一。

    此外，CH5424802對腦轉移病灶也顯示快速而持久的療效，但要想取代或延遲ALK陽性非小細胞肺癌患者的腦放射治療，今后必須與全腦放療進行頭對頭的隨機對照研究。目前在臨床腫瘤學臨床實踐中，大家一致強調“全程管理”的概念，對于ALK基因重排陽性晚期非小細胞肺癌患者來說，克唑替尼和化療藥物（含培美曲塞）是有效的，而CH5424802目前也能克服克唑替尼的耐藥性。一方面，我們把這類疾病作為慢性病來處理的證據似乎越來越多，另一方面，如何合理有序地應用這三類藥物，以便取得更好的療效、更佳的生活質量和更長的生存期，也是我們未來面臨的重要研究課題之一。

    點評：該項Ⅰ期試驗顯示CH5424802對克唑替尼治療失敗的非小細胞肺癌患者耐受性良好，初期療效令人矚目。盡管如此，應確定最佳的推薦劑量便于擴大 入組下一個隊列研究。既然該項研究入組的是克唑替尼治療后發生耐藥的ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者，就應該知道克唑替尼治療后耐藥的具體分子機制和分 類，以便確定CH5424802克服克唑替尼耐藥性的分子機理，更有益于CH5424802的個體化治療。遺憾的是，該研究并沒有描述入組37例患者克唑 替尼耐藥的分子類型。