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    心肌纖維化（MF）是指在心肌的正常組織結構中膠原纖維過量積聚、心臟組織中膠原濃度顯著升高或膠原成分發生改變。這種病理變化在多種心血管疾病中存在，現認為其與心律失常、心功能障礙甚至心臟性猝死密切相關。心肌纖維化（MF）是指單位質量心肌組織中的膠原含量-膠原濃度增加，在形態上主要表現為間質中膠原的異常堆積，生化上則為膠原濃度的顯著增高。它常伴隨風濕性心臟病、高血壓、心肌梗死及心力衰竭等疾病。它可引起心肌結構紊亂、組織異質性增高，是發生心律失常的結構基礎，也是猝死和慢性心功能不全的潛在危險因索。心肌纖維化（MF）是一個復雜的病理過程，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）、免疫系統和多種細胞因子參與，炎癥、細胞凋亡、細胞信號調節等均與其發生有關。在不同心臟疾病甚至同種疾病的不同類型心肌纖維化的形成機制有所不同。近年來人們在心肌纖維化的藥物治療上進行了很多研究，取得了一系列成果，現綜述如下。

    1.血管緊張素轉化酶抑制劑

    大量研究顯示神經、激素系統長期過度激活是心肌纖維化（MF）進行性發展的重要原因，調整交感神經系統和RAAS是治療心肌纖維化（MF）的關鍵環節之一。ACEI是目前治療心肌纖維化（MF）的藥物中研究最多、結果也較為肯定的一類藥物。動物實驗及體外培養的心臟成纖維細胞（CFs）研究表明，經ACEI治療或處理后能減少膠原合成、預防和逆轉心肌纖維化（MF）。臨床應用ACEI治療的高血壓病患者中血清I型前膠原羧基端肽和Ⅲ型前膠原氨基端肽濃度在治療后恢復正常水平。近年來，通過對RAAS和內皮細胞及其衍生因子的研究，對ACEI的作用機制有了更深入的了解。ACEI抑制循環中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的生成而發揮其抗心肌纖維化（MF）作用的觀點已比較肯定，但亦有其它因素參與。包括：抑制緩激肽的降解，使其濃度增高，進而激活一氧化氮、前列腺素I系統；抑制Ang的降解等。在自發性高血壓大鼠模型中，ACEI可逆轉心肌纖維化（MF）及改善左室舒張期功能。Gross等的研究表明ACEI在治療糖尿病大鼠心肌纖維化（MF）時效果明顯優于內皮素A受體阻滯劑。ACEI培哚普利（perindopril）能減少轉化生長因子（TGF）-β1和纖溶酶原激活物抑制劑，從而減輕大鼠心肌纖維化（MF）。

    2.利尿劑

    長期以來，由于認為ACEI在慢性充血性心力衰竭（CHF）的治療中能使醛固酮（ALD）水平降低，使得醛固酮拮抗劑在治療CHF中的重要意義受到忽視。近年來大量基礎研究和大型循證醫學研究證明，“醛固酮逃逸”現象決定了醛固酮拮抗劑在治療心肌纖維化（MF）中具有不可替代的作用。ALD增加在短時間內可增加心排量，起到代償作用。但是長期ALD增加卻引起水鈉潴留、電解質紊亂，對心肌肌小節的數量、排列及心肌細胞直徑大小等產生影響，使心肌間質和部分血管周圍膠原聚集，促使心肌纖維化（MF）。造成心室重構和動脈內膜、中膜組織增厚，平滑肌纖維增生，導致心臟舒張和收縮功能進行性惡化，大動脈順應性降低、壓力反射減弱，引起心臟組織的傳導不均一，增加心律失常和猝死的危險。一項大型、隨機、雙盲試驗對照研究評價醛固酮拮抗劑——螺內酯對重度心衰治療中死亡率和住院率的影響，結果表明螺內酯組總死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%；由于心衰惡化死亡和住院率降低32%，有力證明螺內酯在慢性心衰病人中的療效。Bos等發現坎利酸鉀（canrenoatepotassium）作為一種新型的醛固酮受體拮抗劑，與性激素相關的副作用比螺內酯少，可有效地減輕異丙腎上腺素引起的大鼠心肌纖維化（MF）。另一項研究表明長效袢利尿藥托拉塞米（torasemide）能有效降低慢性心衰患者的I型膠原蛋白的合成，可以逆轉心肌纖維化（MF），而另一種長效袢利尿藥——速尿片卻無此效果。新的選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮（eplerenone）應用于臨床，也取得了很好的治療效果。

    3.鈣通道阻滯劑

    有關鈣通道阻滯劑（CCB）對心肌纖維化（MF）影響的研究較少。Ramires等發現CCB可使由ALD或AngⅡ導致增高的心肌膠原濃度下降，抑制心肌纖維化（MF）的形成。其具體機制可能為：細胞內鈣離子作為第二信使，有促進CFs增殖的作用；另外，鈣離子還參與某些生長因子的信號傳導，而這些生長因子又促進CFs的形成。因而，CCB可抑制CFs的形成，抑制心肌間質中膠原的聚積，最終防止和減輕心肌纖維化（MF）。Wahed等的研究表明新型CCB普拉地平（pranidipine）對心衰具有保護作用，其機制主要是抑制TGF-β1,Ⅲ型膠原mRNA的表達和防止心肌細胞肥大。

    4.血管緊張素受體阻滯劑

    AngⅡ受體主要有1型（AT1）和2型（AT2）兩種。AT1受體幾乎介導全部受體的生理功能與絕大部分病理功能，因此，阻斷AT1受體是逆轉心肌纖維化的一個重要靶點。

    雖然目前已有動物實驗證實，ARB能有效逆轉高血壓心臟重構，減少或防止心肌纖維化（MF）的發生，但其作用機制尚未明確。可能的機制為：ARB阻斷AngⅡ受體的AT1亞型，減少AT1受體介導AngⅡ引起的各種有害作用；同時，反射性增高的AngⅡ將作用于AT2受體，并通過此受體發揮特別的心臟保護和改善心功能的作用。ARB坎地沙坦可以下調I型和Ⅲ型膠原蛋白mRNA的表達，從而防止狗充血性心衰進程中的心肌纖維化（MF）。在大鼠自身免疫性心肌炎后出現的心肌病模型中，ARB纈沙坦可有效地改善血流動力學和病理的改變，這種作用伴有心房利鈉肽mRNA的下降。高血壓患者接受12個月的氯沙坦治療，發現氯沙坦可降低血漿中PIP和反應I型膠原合成和降解的指標PIP／CITP，說明氯沙坦有效調節I型膠原代謝，預示它有抑制心肌纖維化和緩解高血壓患者心肌僵硬程度的能力。Lim等給予肥厚型心肌病轉基因cTnT-Q（92）大鼠模型AT1受體阻斷劑氯沙坦干預后，發現轉基因大鼠心臟中I型膠原容量下降，TGF-β1表達水平亦下降50％，不僅說明AT1受體阻斷劑可逆轉心肌纖維化，也證實了AngⅡ通過AT1受體介導機制調節TGF-β1形成，及刺激TGF-β1的合成及釋放，Shokei等對有心肌重構的鹽敏高血壓大鼠給予貝那普利和纈沙坦干預，僅在2種藥物聯合應用的治療組中，左室ET-1水平和羥脯氨酸含量有顯著下降，而大鼠中已上調的心鈉素（atrialnatriureticpeptide，ANP）的信使核糖核酸下降幅度在聯合用藥組較單藥物的干預組更為明顯。

    為了研究小鼠心肌細胞AT2受體過度表達能否通過一種激肽／一氧化氮（kinin／NO）依賴機制而減弱AngⅡ誘致的心肌細胞肥大或間質纖維化，轉基因或野生型小鼠皮下滴注AngⅡ（1.4mg·kg-1·d-1）或溶媒。轉基因小鼠的AT2及AT1比例為22％及37％。AngⅡ使兩種小鼠收縮壓升高相同。AngⅡ使心肌內冠脈產生明顯的血管周圍纖維化，轉基因小鼠血管周圍纖維化受抑制。同時給予HOE140（一種緩激肽B2受體拮抗劑）或L-精氨酸類似物硝基精氨酸甲酯（L-NAME，一種NO合酶抑制劑），轉基因小鼠的血管周圍纖維化抑制不出現。上述結果提示刺激心肌細胞的AT2受體，通過一種kinin／NO依賴機制而減弱血管周圍的纖維化。但該實驗未發現兩種小鼠心肌細胞肥大及間質纖維化程度有明顯差異。而目前對AT2受體的作用尚不十分清楚，需要進一步的研究。

    5.β-受體阻滯劑

    心肌損傷和纖維化與內源性兒茶酚胺增多有關，如果阻斷腎上腺素受體，則可保護心肌免受過量兒茶酚胺毒害，減輕心肌纖維化?，F在臨床和科研多針對的是β受體腎上腺素能阻滯劑，可分為3類：選擇性類，針對β1受體，如美托洛爾；非選擇性類，同時阻斷β1、β2兩種亞型，如普萘洛爾；對α1和β受體皆拮抗，如卡維地洛。

    Buchhom等將17例充血性心衰的幼兒分為兩組，一組使用地高辛和利尿劑治療，另一組加用心得安，結果顯示，聯用普萘洛爾組較對照組顯著降低血漿中腎素，并抑制ET-A受體上調和一些生長因子基因表達，從而改善心肌重構。給大鼠給予L-NAME抑制一氧化氮合酶，導致其發生心肌纖維化，而此進程可被普萘洛爾和阿替洛爾改善，提示β受體阻滯劑可在治療NO慢性缺乏所導致的心肌纖維化中發揮作用。由于β受體阻滯劑有負性肌力作用，有些學者認為心功能儲備很低，心肌纖維化較重的心衰患者不宜使用；但目前約有20個以上隨機對照臨床實驗如MERIT-HF、CIBISII等表明長期應用β受體阻滯劑4～12個月能逆轉心室重塑，β受體阻滯劑已從“心力衰竭的禁忌證”轉為常規治療的一部分。

    卡維地洛是一種兼具α腎上腺素能受體阻滯作用的新型非選擇性β受體阻滯劑，具有血管擴張特性和抗自由基及抗氧化作用等。卡維地洛因其獨特的藥理特性成為臨床和基礎研究中一個令人矚目的亮點。Grimm等發現卡維地洛可降低后負荷增加所致大鼠肥厚心肌中的40％Ⅰ型、60％Ⅲ型膠原和35％纖連蛋白，但對Ⅳ型膠原和層粘連蛋白無影響，對細胞外基質合成的影響可能是卡維地洛治療充血性心衰的機制之一。另外，卡維地洛還可通過抑制血小板源性生長因子（PDGF）對心肌成纖維細胞誘導信號轉導作用從而抑制心肌纖維化，這是其他β受體阻滯劑如普萘洛爾和美托洛爾所不具備的作用。

    6.羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）

    他汀類藥物為膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，抑制HMG-CoA向甲羥戊酸轉化，限制膽固醇生成。由于甲羥戊酸參與蛋白質的脂質修飾、細胞內DNA合成等除了膽固醇以外多種生物學過程，所以近年來，他汀類藥物除了調脂、抗動脈粥樣硬化作用外，其抗心肌纖維化的作用越來越受人們重視。

    Havashidani等也發現氟伐他?。?0mg·kg-1·d-1）抑制左室膠原酶MMP-2、MMP-13的表達，減少心臟膠原容積分數，減輕心梗后大鼠心肌肥厚和間質纖維化。Bauersaehs等在實驗中發現普羅布考顯著抑制心梗后大鼠I型膠原的基因表達和胎兒基因如β肌球蛋白重鏈的表達，后者是心肌肥厚的明顯特征，并減少ET-A的合成，改善心梗后的心肌重構。肥厚型心肌病的轉基因兔子模型服用辛伐他汀（5mg·kg-1·d-1）12周后，間質膠原容積分數下降44％，此作用可能與下調活化的胞外信號調節酶（ERK1/2）水平有關，但尚需進一步的臨床實驗驗證該藥療效。

    7.基質金屬蛋白酶抑制劑

    心肌間質膠原的蓄積是指膠原的合成和降解的比例失調，包括膠原的過量生成和膠原的降解抑制，大多數致纖維化因素都直接或間接與膠原降解系統有關。近年來心肌纖維化的研究越來越關注細胞外基質（ECM）降解方面，心梗后大鼠應用不抑制基質金屬蛋白酶1（MMP-1）的選擇性基質金屬蛋白酶抑制劑（MMPi）CP-471、474干預4周后可減輕左室梗死區變薄和擴張程度，預防梗死區修復性纖維化，改善心肌重構。值得一提的是在該實驗中，該選擇性的MMPi并不影響新血管的生成。另有實驗證明基質金屬蛋白酶抑制劑PD166793（廣譜MMP抑制劑，可抑制MMP-1,-2，-3，-7,-9，和-13）可顯著改善慢性容量負荷的大鼠模型其心肌重塑過程，減輕左室肥厚程度，改善左室舒張功能。

    8.內皮素受體阻斷劑

    內皮素（ET）是一種血管內皮收縮因子和血管平滑肌細胞的有絲分裂原，主要由血管內皮合成，可通過與內皮素受體（ETR）結合參與心血管疾病的發生和發展。ETR可分為ET-A、ET-B、ET-C，心血管組織中富含ET-A，如人左室ET-A約占76%。

    醛固酮和高鹽飲食誘導的高血壓大鼠使用ET-A受體拮抗劑BMS182874干預6周后，不僅可降壓、抗氧化，還可降低大鼠心肌膠原和纖維連接蛋白的聚集，減少細胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達，改善左室肥厚和血管重塑。Paul等發現選擇性內皮素A受體阻斷劑和選擇性內皮素B受體阻斷劑以及內皮素A+B受體阻斷劑都可顯著降低左室膠原密度，且作用相當，雖然選擇性ET-B受體阻斷劑對血流動力學無顯著意義的影響，但考慮內皮素是通過ET-B受體激活心肌成纖維細胞，并且阻斷ET-B可減少ET-B調節的醛固酮釋放。

    9.脯氨酰羥化酶抑制劑

    膠原中特有的羥脯氨酸和羥賴氨酸，是前α-肽鏈中脯氨酸和賴氨酸殘基在內質網中脯氨酰羥化酶和賴氨酰羥化酶作用下羥化而成，因此脯氨酰羥化酶是膠原合成關鍵酶，抑制其活性可調節膠原合成。心梗后48h大鼠接受脯氨酰4-羥化酶抑制劑（P4HI）治療，4周時治療組（即P4HI組）左室功能顯著優于對照組，左室非梗死區Ⅰ、Ⅲ型膠原含量遠低于對照組，而在梗死區P4HI組的羥脯氨酸／脯氨酸比例亦下降24％。脯氨酰羥化酶抑制劑可減少心梗后膠原沉積，預防心梗后心肌纖維化，但有待于臨床試驗進一步研究。

    10.聯合用藥方案

    多項研究表明，聯合使用不同類型的抗心肌纖維化（MF）藥物，其療效要優于單用一種藥物。Khan等發現在心力衰竭的標準治療手段上加用醛固酮受體拮抗劑后，致死率和致殘率都明顯下降。大鼠心肌梗死后聯用依普利酮和ARB坎地沙坦的療效也明顯優于單一療法，這表現在I、Ⅲ型膠原蛋白和心房利鈉肽、腦鈉素的表達下調，而且左室功能明顯改善。ACEI恩納普利和坎地沙坦聯用于狗的心衰模型中，也能取得比單一治療更好的療效，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白、左室僵硬系數、膠原容積分數明顯低于對照組。維生素E與ARB氯沙坦聯用后，能有效地降低AngⅡ刺激培養的CFs增殖，而且金屬蛋白酶活性也被阻斷。Yoshida等發現ARB和內皮素A型受體拮抗劑聯用治療心肌纖維化（MF）的效果也較好。

    11.中醫中藥

    中醫中藥是我國醫學的瑰寶，有一些能保護器官及抗纖維化的藥物，其中很多在抗肝纖維化方面進行過動物實驗和臨床觀察，但在心肌纖維化方面的研究很少。丹參、銀杏葉都已證實具有抗心肌纖維化的作用。唐忠志等發現自發性高血壓大鼠服用丹參和卡托普利12周后，除了降壓作用不明顯外，丹參同卡托普利一樣可減輕大鼠心肌纖維化和冠狀動脈周圍的膠原纖維，降低心臟局部醛固酮含量，增加NO、超氧化物歧化酶（SOD）含量，并分析其機制與降低RAAS作用，抗氧化、抗自由基等有關。陳靜等給予冠心病心絞痛患者口服舒血寧片（含銀杏干浸膏40mg、銀杏黃酮苷9.6mg）4周后與對照組比顯著降低血漿ET水平，升高NO水平，改善心肌缺血狀態，預防心肌纖維化。宋德明等發現在相同的培養條件下，中、高濃度去甲腎上腺素（100、500μg·L－１）組的膠原濃度有顯著增加，而川芎嗪、丹參在中、高濃度（500、5000mg·L－１和300g·L－１）都有降低心肌成纖維細胞的膠原蛋白的合成作用，并有劑量依賴傾向。低濃度的川芎嗪、丹參對NE的促進成纖維細胞增殖效應也有明顯的抑制作用。中醫復方抗纖維化是一個很有研究價值和應用前景的領域，血府逐瘀湯是活血化瘀代表方，采用直接加藥和血清藥理學方法觀察血府逐瘀湯不僅能抑制心肌成纖維細胞增殖，且抑制心肌成纖維細胞分泌膠原作用。因此，相信將來隨著研究的深入，中醫中藥會在抗心肌纖維化治療中發揮更大的作用。

    12.問題與展望

    心肌纖維化近年來日益受到國內外心血管專家的重視，但有關其臨床和實驗的研究卻很少報道。目前現代醫學對其確切的發病機制尚未完全闡明。雖然目前ACEI類藥物已廣泛用于臨床，但其它的藥物目前尚無明顯的證據顯示可以改善心肌纖維化。曲尼斯特（tranilast）是鄰氨基苯甲酸的衍生物，是H1組織胺拮抗劑。近年來發現它還具有抗纖維化、刺激毛發生長和抑制膠原合成的作用，而且已用于瘢痕的治療中。Martin等也證實曲尼斯特通過下調TGF-β1而改善糖尿病大鼠心肌纖維化（MF）的病變程度。該藥物能否改善心肌纖維化還有待進一步證實。有不少研究闡述鈣離子拮抗劑能改善心肌纖維化，但目前尚缺少臨床方面的研究，因此尚須進一步研究?？偠灾瑢τ谛募±w維化的藥物治療的研究還有很多未知的領域等待我們去探索。