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    2014年美國臨床腫瘤學會年會已于當地時間5月30日-6月3日在芝加哥成功舉行。會議期間公布了一些非常重要的臨床試驗的結果，其中“Plenary Session”的四項研究最受關注和期待。下面和大家分享其中一項III期ALTTO試驗的首個結果，比較拉帕替尼單藥治療、曲妥珠單抗單藥治療、曲妥珠單抗→拉帕替尼序貫治療和曲妥珠單抗+拉帕替尼聯合輔助抗HER2治療（1年）HER2陽性早期乳腺癌的療效。

    拉帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑。拉帕替尼和/或曲妥珠單抗最優化治療(ALTTO)試驗是一個隨機、III期試驗，比較了3種包含拉帕替尼的方案和曲妥珠單抗單藥治療的療效，每種方案都作為HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療，應用一年。

    研究方法

    自2007年1月至2011年7月間，來自44個國家、946個研究中心的8381位患者被隨機分配到曲妥珠單抗單藥治療組(N=2097)、拉帕替尼單藥治療組 (N=2100)、曲妥珠單抗→拉帕替尼序貫治療組(N=2091)或曲妥珠單抗+拉帕替尼治療組(N=2093)。在完成所有化療后（設計1），同時應用紫杉烷、蒽環霉素（設計2）或同時應用不含蒽環霉素、含鉑類的方案（設計2B）再開始進行抗HER2治療。設計1中，曲妥珠單抗的首次給藥劑量為8 mg/kg 靜脈推注，隨后應用6 mg/kg維持治療，每3周一療程，治療52個周，或者應用拉帕替尼1500 mg/d，治療52周，或者首次給予曲妥珠單抗4 mg/kg靜脈推注，隨后應用2 mg/kg維持治療，1周1療程，治療12周，中間停藥6周，隨后應用拉帕替尼1500 mg/d，總共治療34周；或者首次應用曲妥珠單抗8 mg/kg靜脈推注，隨后應用6 mg/kg維持治療，每3周1療程，同時應用拉帕替尼1000 mg/d，治療52周。設計2中，每周應用紫杉醇80 mg/m2或75 mg/m2，同時每3周應用多西他賽聯合治療。在設計2B中，應用多西他賽 (75 mg/m2) +卡鉑治療6個療程，同時聯用抗HER2藥物。曲妥珠單抗每周應用1次，在聯合化療時拉帕替尼減量。主要試驗終點是無病生存期。1個中期分析顯示拉帕替尼單藥治療的效果不如曲妥珠單抗單藥治療，根據***數據監控委員會的推薦，拉帕替尼單藥治療組于2011年8月18日取消。

    研究結果

    計劃中首次無病生存期分析的臨床截止日期是2013年12月6日，預計獲得草案時隨訪時間的中位數為4.5年。實際隨訪時間的中位數為4.5年，與曲妥珠單抗單藥治療相比，拉帕替尼+曲妥珠單抗序貫治療或同時治療，患者的無病生存事件的風險較低（無病生存事件是指浸潤性乳腺癌復發，出現另一種原發性癌癥或任何原因所致的死亡），但是差異沒有顯著性。三個治療組患者的4年無病生存率相似，其中曲妥珠單抗組86%，拉帕替尼+曲妥珠單抗同時治療組88%，序貫治療組87%。

    與曲妥珠單抗單藥治療相比，聯合治療的某些不良反應的發生率更高，例如腹瀉、皮疹和肝病。該試驗的另一個主要發現是，嚴重的心臟相關不良反應的發生率極低。ALTTO試驗組中，充血性心力衰竭的發生率低于1%，即使95%的患者應用蒽環霉素化療。

    結論

    與曲妥珠單抗單藥治療相比，拉帕替尼+曲妥珠單抗序貫治療或同時治療HER2陽性早期乳腺癌

    沒有明顯的優勢。治療組患者的4年無病生存率相似。

    作者觀點

    杰克遜維爾梅奧診所的大型癌癥中心副主任、研究的資深作者Edith A. Perez醫生評論。看到大多數HER2陽性的早期乳腺癌患者都在應用標準曲妥珠單抗治療，我們都很受鼓舞。但是令我們吃驚的是，在標準化療方案中添加拉帕替尼不會改善患者的預后，因為在術前患者的小樣本研究中發現這些藥物聯合很有希望。該試驗的主要教訓是，對于特殊的疾病，我們需要穩健的進行臨床試驗來充分的評估和理解新的治療方案的價值。

    研究的同時，我們還收集了大量的血液和組織樣本，其可以幫助研究者們進一步理解乳腺癌的生物學特點，從而使大家理解為什么某些患者復發，而其他人沒有復發。

    在該研究以前還做過一個樣本量更小的NeoALTTO試驗，術前應用拉帕替尼和曲妥珠單抗聯合治療時患者的病理完全緩解（手術時沒有浸潤性乳腺癌或淋巴結轉移的證據）率是曲妥珠單抗單藥治療時的兩倍。然而，ALTTO試驗并沒有顯示，與曲妥珠單抗單藥抗HER2治療相比，聯合治療不但可以提高乳腺癌的病理完全緩解率，還可以改善患者的遠期預后。ALTTO試驗將影響未來乳腺癌臨床試驗的設計，因為在比較兩種治療方案的療效時，該試驗對應用乳腺癌病理完全緩解率作為遠期治療效果的替代標志物產生了質疑。

    ASCO觀點

    這些結果闡明了臨床試驗設計完好的重要性，美國臨床腫瘤學會主席Clifford A. Hudis醫生進行點評。既然如此，術前聯合治療時乳腺癌病理完全緩解率的增加并不代表患者的無病生存率的提高。其他試驗應用不同的藥物可以得出不同的結論，但是現在該試驗確保了，曲妥珠單抗在輔助治療HER2陽性乳腺癌時是安全有效的。