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大多數膽管癌大部分是腺癌，鱗狀細胞癌其次。腺癌進一步分為三種類型：結節，硬化和**狀。這個疾病目前有明顯的風險因素，如原發性硬化性膽管炎（PSC）和膽總管囊腫。肝內膽管結石，與膽管癌之間存在明顯的關聯。慢性肝病（肝硬化和病毒感染）現在被認為是一種危險因素，容易誘發肝內膽管細胞癌。

膽管癌發病風險因素

原發性硬化性膽管炎(PSC)是肝內膽管的炎性疾病，可以導致纖維化和肝內膽管或肝外膽管狹窄，PSC與膽管癌之間存在明確的關聯，PSC患者發生膽管癌的原因尚不清楚，酒精攝入被認為是PSC患者發生膽管癌的危險因素。

先天性肝纖維化：膽總管囊腫成年后惡性變化的風險約為15％。可能與膽汁淤滯，胰液反流引起的慢性炎癥，膽汁鹽轉運蛋白異常導致膽汁含量不穩定，使與其結合在一起的致癌物質的解偶聯有關。

寄生蟲感染：在亞洲華支睪肝吸蟲感染與肝內膽管的膽管癌有密切相關性。食用未煮熟的魚、蝦、螺類食物后，成蟲在膽道系統中棲息并產卵。這些生物體在近端膽管樹中誘導慢性炎癥狀態，可能導致粘膜上皮呈現惡性轉化。由魚類和其他食物中的細菌，吸煙，酒精和乙型肝炎病毒感染產生的致癌物也可能作為輔助因子。

膽石癥：膽囊炎和肝內膽管結石-雖然膽石癥是膽囊癌的一個危險因素，膽結石和膽管癌之間的關聯尚未確定。有癥狀的膽結石病或膽囊炎患者膽管癌的風險增加，但其程度低于膽囊癌的發生率。

慢性肝病：乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV），以及肝硬化，無論病因如何，都被視為肝內膽管細胞癌的危險因素。

肥胖：肥胖與肝內膽管癌的風險增加有關。

幽門螺旋桿菌感染：一些研究報告了膽道癌與幽門螺桿菌，認為幽門螺旋桿菌可能通過增強膽管細胞炎癥和增殖參與膽道腫瘤的發病機制。

分子發病機制

膽管癌有兩種前體：膽管導管內**狀瘤（IPMN）和更常見的膽管上皮內瘤變。BilIN根據細胞異型性的程度進行分級，反映了胰腺癌前驅病灶的范圍。膽管的IPMN是一種類似于胰腺癌的宏觀病變。這些前體病變之一從正常膽汁上皮轉變為惡性膽汁上皮可能需要逐步積累連續的遺傳異常，類似于結直腸癌發生的基礎事件序列。然而，對膽管癌分子發病機制的理解水平明顯低于其他胃腸道癌癥。在分子學上，癌癥的前體研究仍然表現不佳，一般都存在有p53突變和SMAD4缺失。

侵襲性膽道腫瘤的樣本中涉及癌基因（RAS，ERBB2，BRAF，EGFR，PIK3CA，CTNNB1）和腫瘤抑制基因（例如，p53，SMAD4，CDKN2A）的各種分子缺陷。例如，大約三分之一的腫瘤過度表達p53（暗示在這種腫瘤抑制基因中存在突變），而KRAS的異常表達在45％至54％的肝內膽管癌和10％至15％的肝外膽管癌中被發現。這些遺傳改變似乎與更具攻擊性的腫瘤表型有關。p16INK4a啟動子點突變會有利于原發性硬化性膽管炎（PSC）中膽管癌的發生和發展。

編碼異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）的基因突變已在肝內膽管癌中被發現，而非肝外膽管癌或膽囊癌。IDH1和IDH2基因突變的頻率大于肝內膽管細胞癌中其他基因（AKT1，KRAS，NRAS和BRAF）激活突變的頻率。